上海
近日，中国医学科学院肿瘤医院吴晨/林东昕团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一项重要研究成果：研究团队首次揭示了转录因子KLF4在食管癌免疫逃逸中的关键作用，并发现通过药物激活KLF4可显著提升免疫治疗效果，为攻克癌症免疫治疗耐药难题提供了全新思路。
KLF4 对于食管癌的免疫监视至关重要
研究背景：破解免疫治疗耐药之谜
食管癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中鳞状细胞癌是最常见的病理类型。尽管以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点疗法为患者带来了新的希望，但临床数据显示，高达60%-70%的患者存在原发性或获得性耐药。
肿瘤细胞如何伪装自己逃脱免疫系统的识别和杀伤，一直是癌症研究的核心问题。研究发现，在食管癌发生发展过程中，一种名为KLF4的转录因子表达水平持续下降，导致癌细胞表面的MHC-I类分子大幅减少，从而无法被免疫系统中的CD8+ T细胞有效识别和清除。
机制解析：KLF4从“重编程因子”到“免疫守门人”
KLF4此前因作为山中伸弥诱导多能干细胞（iPS细胞）的四大“重编程因子”之一而闻名。该研究发现，KLF4在正常食管上皮细胞中扮演着“免疫守门人”的角色——它通过维持MHC-I类基因所在染色质的开放状态，并招募CREB/ATF1蛋白形成增强体复合物，确保抗原呈递通路正常运转。
然而，在食管癌形成过程中，KLF4的表达受到两种机制的抑制：一是TP53基因失活导致的KLF4拷贝数丢失，二是KLF4启动子区域的DNA高度甲基化。这种“双重打击”使得KLF4水平持续走低，最终导致癌细胞成功隐身。
老药新用：APTO-253展现巨大潜力
更令人振奋的是，研究团队发现一种已经完成一期临床试验的小分子药物APTO-253，能够有效诱导KLF4表达，恢复癌细胞的抗原呈递功能。在小鼠模型中，APTO-253不仅单独用药即可抑制肿瘤生长，与PD-1抗体联合使用时更展现出显著的协同增效作用。
APTO-253的安全性和耐受性已在临床试验中得到验证，这为其快速进入癌症免疫治疗的临床探索铺平了道路。
研究意义与未来展望
这项研究不仅阐明了食管癌免疫逃逸的新机制，更重要的是提供了一个可直接转化的治疗策略。值得注意的是，KLF4-MHC-I调控轴并非食管癌独有。研究团队在肺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等多种癌症类型中均证实了这一机制的存在。通过对多个公开数据集的分析，发现KLF4表达水平与免疫治疗应答率显著正相关，且KLF4/MHC-I基因签名预测免疫治疗疗效的能力优于目前常用的PD-L1标志物。这意味着，KLF4有望成为指导免疫治疗患者筛选的泛癌种生物标志物，而针对KLF4的药物干预策略可能惠及多种恶性肿瘤患者。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02854-7
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