ORR近90%！国产ADC三联疗法拓展HER2胃癌一线治疗格局 | JCO

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中国方案赋能晚期胃癌一线治疗

整理 | 静秋

对于晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌HER2过表达患者，曲妥珠单抗联合化疗为其初始一线标准治疗。新一代HER2抗体药物偶联物（ADC）与PD-1抑制剂单药存在协同机制，均在后线展现抗肿瘤活性，但一线ADC+免疫+氟尿嘧啶三联方案的循证数据匮乏。

近日，由山东大学齐鲁医院刘联教授团队牵头，发表于Journal of Clinical Oncology的一项单臂、多中心II期研究，首次完整报道维迪西妥单抗+替雷利珠单抗+替吉奥（S-1）用于HER2过表达晚期G/GEJ腺癌一线治疗的完整疗效、安全性及转化标志物数据，为该人群提供全新高效治疗方案[1]。

图1：研究截图

超2年随访验证：维迪西妥单抗三联方案刷新生存纪录

■ 1、研究设计

本研究为多中心、单臂、Simon两阶段II期临床试验，入组标准：不可切除/转移性G/GEJ腺癌，中心确认HER2过表达，即IHC3+或IHC2+，不限制原位杂交（ISH）结果，既往未接受晚期系统治疗；排除自身免疫病、活动性脑转移、严重出血穿孔风险患者。

共纳入57例意向治疗（ITT）人群，中位年龄65岁，男性占80.7%，93%为转移性病灶；HER2分层：IHC3+占71.9%、IHC2+/ISH+占17.5%、IHC2+/ISH-占10.5%；54.4%患者PD-L1 CPS＜1，高度贴合中国HER2胃癌真实世界PD-L1分布特征。

■2、给药方案

21天为1个治疗周期：

• 维迪西妥单抗：2.5mg/kg静脉滴注，第1天给药；允许2次剂量下调（2.0mg/kg→1.5mg/kg）。

• 替雷利珠单抗：200mg静脉滴注，第1天给药，不允许剂量下调。

• S-1：40–60mg口服，每日2次，第1–14天服用，可阶梯减量。

治疗持续至疾病进展、不可耐受毒性、患者撤回知情或满2年。

■ 3、研究终点

主要终点：独立中心评审（ICR）依据实体瘤疗效评价标准1.1版确认的客观缓解率（ORR）。

次要终点：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、治疗相关不良反应（TRAE）。

探索终点：外周T细胞受体（TCR）克隆扩增评分（CEscore）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、肿瘤转录组等生物标志物。

研究结果

■1、核心疗效数据

中位随访28.2个月，ITT人群核心疗效突破既往一线标准方案：

• ORR：89.5%（95% CI 78.5–96.0），其中完全缓解（CR）8.8%、部分缓解（PR）80.7%；DCR高达98.2%；符合方案集（PP）ORR进一步升至92.7%；仅1例患者最佳疗效为疾病进展（PD）。

图2：肿瘤缩小瀑布图

• 生存终点：中位PFS（mPFS）13.8个月（95% CI 10.3–24.0），中位OS（mOS）31.9个月（95% CI 22.1–未达到），中位DoR 13.3个月；对比ToGA（mOS 13.8个月）、KEYNOTE-811（mOS 20.0个月），生存获益实现跨越式提升。

图3：PFS/OS/DoR生存曲线

■2、关键亚组分层疗效

PD-L1分层

• CPS≥1（45.6%）：ORR 92.3%，mPFS 16.7个月，mOS 31.9个月

• CPS＜1（54.4%）：ORR仍达87.1%，mPFS 10.0个月，mOS 25.4个月

尽管低CPS人群生存获益略弱，但ORR仍接近90%，突破KEYNOTE-811中CPS＜1人群免疫联合获益有限的瓶颈，提示维迪西妥单抗可部分逆转PD-L1阴性人群免疫原发耐药。

图4：PD-L1分层生存曲线

HER2表达分层

• IHC3+：ORR 90.2%，mPFS 15.6个月，mOS 31.9个月

• IHC2+/ISH+：ORR 100%，mPFS 18.3个月

• IHC2+/ISH-：ORR 66.7%

维迪西妥单抗可裂解连接子带来旁观者杀伤效应，使IHC2+/ISH+人群实现100%缓解，拓展HER2获益人群边界。

■3、转化生物标志物探索分析

• TCR测序：治疗后克隆扩增评分（CEscore）高的患者预后显著更优，mPFS 20.5个月vs 8.0个月（HR=0.34，P=0.017）；即使在CPS＜1亚组，高CEscore人群仍获得更长生存，CEscore可作为独立预后标志物。

图5：TCR标志物生存分层图

• ctDNA动态监测：肿瘤负荷（TF）变化可较影像学提前1.4个月提示进展，进展前可出现HER2拷贝数扩增。

• 肿瘤转录组：疾病进展时上皮间质转化（EMT）、缺氧、转化生长因子β（TGF-β）通路显著富集，提示肿瘤固有表型转换为主要耐药机制，而非免疫逃逸。

安全性分析

全组57例患者均出现任意级别不良反应（AE），98.2%发生TRAE，整体毒性可控，无新增非预期安全信号：

1、≥3级TRAE发生率64.9%，低于同类型ADC三联方案（DG-03试验76.7%）；10.5%患者因TRAE永久停药，仅2例5级AE（1例心梗、1例疾病进展，均判定与试验药物无关）。

2、高发≥3级TRAE以血液毒性为主：中性粒细胞计数下降29.8%、白细胞减少12.3%、贫血10.5%；ADC特征性毒性为3级周围运动神经病变10.5%，源于维迪西妥单抗单甲基奥瑞他汀E（MMAE）载荷。

3、免疫相关毒性：肺炎总发生率12.3%，仅1例3级，无4/5级间质性肺病，安全性优于德曲妥珠单抗（T-DXd）三联方案。

4、剂量调整：45.6%患者因TRAE下调维迪西妥单抗剂量，17.5%调整S-1剂量，替雷利珠单抗无剂量下调，剂量优化策略显著提升耐受性。

研究亮点

1、突破性疗效数据：89.5%的ORR和31.9个月的中位OS，相较于ToGA（ORR 47%，OS 13.8个月）和KEYNOTE-811（ORR 72.6%，OS 20.0个月）的历史数据，呈现显著的生存获益提升，为这一难治性人群带来了新的治疗希望。

2、覆盖更广人群：研究入组了PD-L1 CPS<1（54.4%）及HER2 IHC 2+/ISH-（10.5%）的患者，这些人群在传统抗HER2或免疫治疗中获益有限。本方案在这些亚组中同样显示了明确的抗肿瘤活性，提示ADC的旁观者效应与免疫治疗的协同作用可能有效拓宽了获益人群边界。

3、协同作用机制验证：探索性分析发现，TCR CEscore是比PD-L1 CPS更具潜力的疗效预测标志物，尤其是在PD-L1阴性人群中，能有效区分获益患者。这为ADC联合免疫治疗的协同机制提供了临床证据，即ADC诱导的免疫原性细胞死亡可激活T细胞免疫应答，与PD-1阻断剂产生协同效应。

4、可控的安全性：通过合理的剂量优化（减量的维迪西妥单抗），在取得高效的同时，将安全性控制在可管理范围内，尤其是间质性肺炎（12.3%）和周围神经病变（10.5%≥3级）的发生率在ADC联合免疫方案中处于可接受水平。

小结

本研究证实维迪西妥单抗+替雷利珠单抗+S-1是HER2过表达晚期G/GEJ腺癌极具潜力的一线新方案，尤其弥补PD-L1阴性人群治疗短板。目前III期随机对照试验RCTS2正在开展，将头对头对比该三联方案与传统标准一线，若确证优效性，有望重塑全球HER2胃癌一线治疗格局。临床实践中，可优先对HER2 IHC2+/3+、尤其是PD-L1低表达患者考虑该联合方案，同时动态监测外周血CEscore、ctDNA，早期识别获益人群与耐药风险。

参考文献：

[1] Li S, Liu ZM, Liu YG, et al. First-Line Disitamab Vedotin, Tislelizumab, and S-1 in HER2-Overexpressing Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: A Single-Arm, Phase II Trial[J].

责任编辑：碧瑶

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