浙江
免疫系统对抗感染时释放的细胞因子和核酸信号分子，一旦过度产生就会变成致病性血清介质，引发脓毒症或急性肺损伤这类致命疾病。2026年7月9日，新加坡南洋理工大学浦侃裔教授团队在《Nature Nanotechnology》期刊上发表了题为“Lysosome self-sorting nanodegraders for hepatic clearance of pathogenic serum mediators”的研究论文，他们发现纳米颗粒的物理刚度决定了其进入细胞后能否高效抵达溶酶体，并基于此开发了名为SOLID的纳米降解器用于清除血液中的致病分子。
研究团队选了五种不同材料制备的纳米颗粒做对比，这些颗粒的尺寸和表面电荷都差不多，进入细胞后的去向却完全不一样。刚度高的半导体聚合物、聚苯乙烯和二氧化硅颗粒大量聚集在溶酶体里，柔软得多的普朗尼克和聚乳酸-羟基乙酸共聚物颗粒则留在细胞质中动弹不得。原子力显微镜测出来的杨氏模量和溶酶体共定位系数之间有很清楚的线性关系，这个结果让研究团队意识到刚度才是决定溶酶体归宿的关键。他们接着用不同的内吞抑制剂去试，发现刚性颗粒走的是网格蛋白介导的内吞路线，柔软颗粒走的是小窝蛋白途径。冷冻电镜的照片把这个差异解释得很明白，刚性颗粒碰触细胞膜的时候会压出一个很深的内陷，这种深度凹陷刚好能把网格蛋白招募过来形成包被小窝，颗粒就这么被定向送进了溶酶体。这种刚度导向的溶酶体自排序能力在二十多种细胞里都得到了验证，半导体聚合物颗粒和溶酶体的共定位系数全部超过0.87，说明这个机制在各类细胞中都能起作用。
选定半导体聚合物纳米颗粒作为核心之后，研究团队在颗粒表面偶联了抗体或者核酸适配体来构建SOLID平台，然后在脓毒症和急性肺损伤两种动物模型里验证治疗效果。脓毒症实验里用的SOLIDIL-6专门捕获白介素-6，这种颗粒打进血管以后会主动结合目标分子，同时吸附血液里的载脂蛋白E和补体C3等血清蛋白，颗粒表面形成的这层蛋白冠把SOLIDIL-6主要引导到了肝脏，少部分去了脾脏。到了肝脏之后，肝细胞、肝窦内皮细胞和枯否细胞把颗粒成批吞进去，携带的白介素-6随即在溶酶体里被降解掉。和传统的白介素-6抗体治疗比一比，SOLIDIL-6把脓毒症小鼠血清里的白介素-6水平额外压低了70%，肿瘤坏死因子-α也同步降了下来，七天的观察期里治疗组小鼠的存活率从抗体组的0%提升到了66.7%。研究团队还仔细比较了肝脏和脾脏的溶酶体丰度，流式细胞术和免疫荧光染色的结果都指向同一个结论：肝细胞、肝窦内皮细胞和枯否细胞里的溶酶体比脾脏中以T细胞和B细胞为主的细胞群体多得多，这种丰度差异直接决定了SOLIDIL-6在肝脏里的降解效率远高于脾脏。
这个策略到底能不能用到别的致病分子上，研究团队又设计了捕获寡核苷酸CpG的SOLIDCpG在急性肺损伤模型里做了验证。气管里滴注CpG会引起肺部剧烈的炎症反应，SOLIDCpG可以高效捕获CpG并把它带到肝脏溶酶体里去降解，这样一来CpG就没法再去激活免疫细胞了。和只能中和CpG的对照分子比一比，SOLIDCpG治疗组小鼠肺泡灌洗液里的中性粒细胞数量明显减少，肿瘤坏死因子-α和白介素-6这些促炎因子下降了五到七倍，肺组织里的免疫细胞浸润程度降了将近两倍，肺损伤的状况得到了有效缓解。这项工作把纳米颗粒的力学性质和细胞内的生物学命运串在了一起，利用肝脏作为天然的溶酶体降解器官，给治疗由体液致病分子驱动的免疫疾病找到了新的方向。
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