Briefings Bioinf丨张政/戚甫荣团队在TCR结构预测与抗原特异性识别领域取得重要进展

随着计算生物学与人工智能的深度融合，精准预测蛋白质三维结构并以此推导其生物学功能，已成为前沿科学界的研究热点。

近日，深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院） / 深圳国家感染性疾病临床医学研究中心 / 深圳医学科学院 张政 / 戚甫荣 研究团队在生物信息学期刊Briefings in Bioinformatics上发表了题为 A comparative and exploratory analysis of computational methods for TCR structural prediction and antigen-specific TCR discovery 的学术论文。该研究针对免疫学核心分子—T细胞受体（ TCR ），构建了统一且高质量的基准测试框架，系统评估了当前前沿计算模型的表现，并成功通过“结构引导聚类”的新策略，实现了抗原特异性TCR的跨越式高效发掘。

TCR 与抗原递呈复合物（ pMHC ）的特异性相互作用，是人体免疫系统识别 “ 自我 ” 与 “ 非我 ” 的核心机制。尽管近年来涌现出多种基于蛋白质语言模型（ PLM ）或先进架构的 TCR 结构预测工具，但在统一框架下对其在真实场景中的性能表现，特别是这些预测结构在下游免疫组库分析中的实用价值，长期以来仍缺乏系统的量化和评估。为了填补这一空白，该团队通过手工构建了一个包含 51 个非冗余高分辨率 TCR 晶体结构的测试集，对包括 AlphaFold3 （ AF3 ）、 tfold -TCR 等在内的 5 款主流前沿计算模型进行了多维度评估。

研究表明，当前主流预测模型的表现具有明显的场景依赖性。在双链预测模式（ paired-chain ）下， AF3 展现出更出色的全局建模能力；而在单链（ single-chain ）建模中， tfold -TCR 则在局部精细度上表现出了特异性优势 ，且计算效率提升明显 。这一发现为后续研究者在不同应用场景下选择最优工具提供了权威指南。

传统免疫学研究主要依赖于氨基酸序列的相似性（如 GLIPH2 等算法）来寻找识别同种抗原的 TCR 。而 该 团队证明，利用 AF3 和 tfold -TCR 预测 的 CDR3β 区域三维结构进行空间聚类，其中位聚类灵敏度分别达到了 34.15% 和 38.15% ，相比于传统序列算法 GLIPH2 （仅 15.05% ），实现了 明显的 性能跃升 。 通过结构引导聚类出的 TCR 群体，在空间构象上维持了极高的一致性 ， 内部平均均方根偏差（ Intra-cluster RMSD ）仅为 0.114 Å/0.151 Å ，远低于 GLIPH2 序列方法产生的 0.424 Å ，证明了 AI 预测结构在捕捉免疫识别本质特征上的硬核实力。

更为重要的是，本研究并没有止步于纯粹的计算评估。研究团队利用其开发的 “ 结构与嵌入表征（ Structural Embeddings ）双重过滤 ” 工作流，针对新冠病毒（ SARS-CoV-2 ）的 TPS 特异性表位，在海量候选序列中精准捞取并人工合成了 3 条全新的候选 TCR ，其 中有 2 条被证实能够启动强烈且特异性的抗原识别反应 ， 确证了该计算工作流的极高应用价值，也为未来大规模、高通量的功能性 TCR 筛选开辟了全新路径。

该研究所建立的 “ 结构引导的免疫组库分析工作流 ” 具备极强的临床转化前景： （ 1 ） 个性化肿瘤免疫治疗（ Neoantigen ） ， 帮助研究人员从患者海量的测序数据中，快速 “ 打捞 ” 出真正具有肿瘤新抗原特异性的杀伤性 TCR ； （ 2 ） 自身免疫性疾病追踪：寻找那些虽然 序列序列 完全不同，但由于 “ 空间结构伪装 ” 相似而共同引发自身免疫攻击的致病性 TCR 克隆 。该 团队的这一成果， 表明 基于 AI 的结构预测 从 少量精英 TCR 个体 ，跨入指导复杂人体 大规模 免疫组库发掘 的 “ 功能实用时代 ” 。

深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）博士后黄强，南方科技大学 博 士研究生 刘禹 为本文共同第一作者， 张政教授与戚甫荣副研究员为本文的共同通讯作者 。

原文链接：https://doi.org/10.1093/bib/bbag382

制版人：十一

学术合作组织

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