IF11.3发文：中药提取物枸杞籽多酚调节肠道菌群，改善2型糖尿病的新证据

【写在前面】：本期推荐的是由中国农业大学食品科学与营养工程学院、中国农业科学院蔬菜花卉研究所等研究团队合作近期发表于Phytomedicine (IF11.3）的一篇文章，揭示枸杞籽多酚调节肠道菌群改善db/db小鼠2型糖尿病。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Polyphenols extracted from Lycium barbarum seeds regulate gut microbiota to improve type 2 diabetes mellitus in db/db mice

背景

越来越多的证据表明，肠道菌群在2型糖尿病（T2DM）的发生和进展中发挥着关键作用。枸杞籽多酚（LBSPs）是枸杞加工过程中的副产物，已显示出抗氧化和抗炎生物活性，但其潜在的抗T2DM作用尚不明确。

目的

评估LBSPs对T2DM的预防作用及其相关的肠道菌群机制。

方法

在db/db小鼠中研究LBSPs对空腹血糖、胰岛素敏感性、肝脏脂质蓄积、肠道屏障、肠道菌群组成及微生物代谢产物的影响。。

结果

LBSPs显著降低db/db小鼠的空腹血糖，改善胰岛素敏感性，并缓解血脂异常和肝脂肪变性。此外，LBSPs通过上调紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin和Zonula Occludens-1（ZO-1）恢复肠道屏障完整性。16S rRNA分析显示，LBSPs逆转了肠道菌群失调，富集了Lactobacillus、Ligilactobacillus、Rikenella、Lachnospiraceae、NK4A136_group，同时减少了Escherichia-Shigella和Klebsiella。在机制上，代谢组学表明LBSPs可调节芳香族氨基酸代谢、脂质代谢和胆汁酸生物合成。中介分析表明，特定肠道菌群通过代谢物（如7-巨豆烯-3,6,9-三醇9-葡萄糖苷）影响宿主代谢参数。。

结论

我们的研究结果表明，LBSPs可作为潜在的靶向菌群的营养制剂，在T2DM进展过程中逆转肠道菌群失调和糖尿病相关代谢紊乱。

图文摘要

【前言】

过去二十年间，糖尿病的发病率在全球范围内急剧上升。2021年，全球20–79岁人群的糖尿病患病率为10.5%，预计到2045年将上升至12.2%。2型糖尿病（T2DM）占糖尿病病例的90%，是一种由遗传和环境因素引起的、以高血糖、高血脂和胰岛素抵抗等代谢紊乱为特征的衰弱性慢性疾病。天然产物因具有低毒、低成本和高效率等优点，正日益成为潜力巨大的降糖药物。我们前期的研究表明，膳食原花青素能有效预防T2DM的发生和发展，这些化合物是调节葡萄糖和胰岛素信号通路的有效策略之一。因此，制定有效的预防和管理T2DM的策略至关重要，这仍然是医学界面临的重大挑战。

肠道菌群失调与肥胖、糖尿病、高脂血症和高血压等代谢性疾病的关联日益密切。肠道菌群组成的变化作为一种环境因素，对T2DM的发生和发展具有关键影响，例如有益菌相对丰度的降低和机会致病菌相对丰度的升高。此外，与健康个体相比，T2DM患者的产丁酸细菌显著减少，而硫酸盐还原菌种则同时增加。值得注意的是，在临床实践中，恢复紊乱的肠道菌群生态系统已被开发为治疗T2DM的一种策略。

枸杞（Lycium barbarum L.），又称枸杞子或枸杞浆果，作为传统中药已有2000多年的历史，用于治疗疲劳、视物模糊、头晕和腹痛等疾病。枸杞籽是果汁加工的副产物，占鲜果总质量（湿基）的4%，通常用作动物饲料或直接丢弃，造成巨大浪费，并对环境保护造成一定压力。目前对枸杞籽的研究主要集中在籽油上，其次为多酚、多糖、类胡萝卜素、矿物质和微量元素，这些成分具有显著的营养、治疗和健康促进作用。

多酚是广泛存在于植物中的次生代谢产物，因其在食品工业、医药和化妆品中的潜在应用而成为最理想的植物化学物质。枸杞籽多酚（LBSPs）主要由黄酮类、花青素和单宁组成，以其强大的自由基清除能力而备受关注。Liu等分析了不同产地枸杞籽的代谢物谱和抗氧化活性，发现来自中国甘肃的枸杞籽总多酚含量和抗氧化能力最高，这与该地区富含酚类代谢物的特征密切相关，可能归因于该地区独特的气候条件。这些发现为进一步研究LBSPs的生物活性提供了成分基础。

然而，尽管已有上述生物活性的报道，LBSPs对T2DM中葡萄糖代谢和肠道菌群的影响在很大程度上仍未得到探索。在本研究中，我们探讨了LBSPs对db/db小鼠血糖水平、胰岛素抵抗、肝脏脂质代谢以及肠道菌群组成及其代谢产物的潜在影响，并分析了肠道菌群、肠道菌群代谢产物与抗糖尿病生物标志物之间的相关性。这些发现不仅为枸杞籽副产物的开发利用提供了科学依据，也为LBSPs预防和治疗T2DM提供了理论支持。

【结果部分】

1. 枸杞籽中多酚类化合物的鉴定。

图1. 枸杞籽中代谢物谱的概述。（A）枸杞籽中代谢物类别的百分比分布。（B）在负离子模式下采集的LBSPs代表性总离子流图。（C）LBSPs中主要酚类化合物的绝对含量。L. barbarum，枸杞；LBSPs，枸杞籽多酚；TICs，总离子流图。

2.LBSPs可改善db/db小鼠的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。

图2. 研究设计方案及LBSPs对db/db小鼠葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的改善作用。（A）研究设计方案，描述四组小鼠在8周内的处理情况（每组n=6–8）。（B）灌胃水或LBSPs的db/db小鼠体重变化评估，以与初始体重相比的增加百分比表示。（C）小鼠体重。（D）摄食量（g/只/周）。（E）饮水量（ml/只/周）。（F）空腹血糖。（G）HOMA-IR。（H–K）OGTT和ITT中血清葡萄糖水平随时间变化的曲线及AUC。LBSPs，枸杞籽多酚；HOMA-IR，胰岛素抵抗稳态模型评估；OGTT，口服葡萄糖耐量试验；ITT，胰岛素耐量试验；AUC，曲线下面积。

3. LBSPs减轻db/db小鼠的脂质积累

图3. LBSPs改善db/db小鼠的脂质积累与代谢。（A）附睾白色脂肪组织（WAT）H&E染色的代表性显微照片。比例尺，10 μm。（B）体脂指数。（C）脂滴的细胞面积。（D和E）血清TG、TC、LDL-C、HDL-C水平。LBSPs，枸杞籽多酚；WAT，白色脂肪组织；H&E，苏木精-伊红染色；TG，甘油三酯；TC，总胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇。

4. LBSPs对db/db小鼠肝损伤和炎症细胞因子的影响。

图4. LBSPs对db/db小鼠肝损伤和炎症细胞因子的影响。（A）肝脏组织H&E染色的代表性显微照片。比例尺，10 μm。（B和C）血清中ALT（B）和AST（C）的含量。（D）肝脏中 Il-1β、*Il-6* 和 Tnf-α 的mRNA表达水平。

5. LBSPs增强db/db小鼠的肠道屏障完整性。

图5. LBSPs对db/db小鼠肠道形态和紧密连接基因表达的影响。（A）结肠组织H&E染色的代表性显微照片。比例尺，10 μm。（B）结肠组织中紧密连接相关基因（Claudin-1、Occludin、ZO-1）的mRNA表达水平。（C和D）结肠组织经Claudin-1（C）和Occludin（D）染色后的代表性显微照片，以及阳性染色区域的定量分析。比例尺，10 μm。LBSPs，枸杞籽多酚；H&E，苏木精-伊红染色；ZO-1，闭锁小带蛋白-1。

6. LBSPs对db/db小鼠肠道菌群组成的影响。

图6. LBSPs对db/db小鼠肠道菌群组成的影响。（A–D）计算Chao1指数、Shannon指数、Simpson指数和Observed species以表征群落多样性。（E）基于Unweighted UniFrac距离的肠道菌群主坐标分析（PCoA）。（F）门水平上微生物群落的变化。（G）厚壁菌门/拟杆菌门比值。（H）属水平肠道菌群热图。（I–P）Ligilactobacillus、Lactobacillus、Lachnospiraceae_NK4A136_group、Rikenella、Escherichia-Shigella、Prevotellaceae_UCG-001、Paenallociglenes和 Klebsiella在属水平上的相对物种丰度。LBSPs，枸杞籽多酚；PCoA，主坐标分析。

7. LBSPs对db/db小鼠代谢产物的影响。

图7. LBSPs对db/db小鼠代谢物谱的影响。（A）不同组间主要代谢物类别的分布。（B）粪便中主要代谢物类别的组成。（C）按相对丰度排序的前20种代谢物。（D）粪便代谢物的OPLS-DA模型。（E）显示代谢物差异表达的火山图。（F）分类条形图，展示不同代谢物类别对上调和下调特征的贡献。（G）饼图，显示差异代谢物在各类别中的分布。（H）差异代谢物的KEGG通路富集分析。LBSPs，枸杞籽多酚；OPLS-DA，正交偏最小二乘判别分析；KEGG，京都基因与基因组百科全书。

8. 肠道菌群、代谢物与抗糖尿病生物标志物之间的关联。

图8. LBSPs处理的db/db小鼠中肠道菌群、代谢物与抗糖尿病生物标志物之间的关系。（A）Spearman相关性热图（|r| > 0.5），展示代表性肠道菌群、差异表达代谢物与抗糖尿病生物标志物之间的关联。（B）特征肠道菌群与差异表达代谢物的相关性网络图（|r| > 0.5）。（C）各组抗糖尿病生物标志物的雷达图。（D）差异表达代谢物的随机森林分析。（E–G）肠道菌群、代谢物与抗糖尿病生物标志物之间的中介分析。LBSPs，枸杞籽多酚。

【结论与讨论】

在本研究中，我们证明了LBSPs可通过改善葡萄糖稳态和减少肝脏脂质沉积，显著改善db/db小鼠的T2DM。这些效应与肠道菌群及相关代谢物的调节密切相关。所观察到的益处与微生物群平衡的恢复相对应，表现为Lactobacillus（乳杆菌属）、Ligilactobacillus（乳酪杆菌属）、Lachnospiraceae_NK4A136_group（毛螺菌科NK4A136群）和Rikenella（里肯菌属）的富集，以及促炎性Escherichia-Shigella（埃希-志贺菌属）和Klebsiella（克雷伯菌属）的同时减少。代谢组学分析表明，LBSPs调节了关键代谢通路，特别是涉及芳香族氨基酸、脂质和胆汁酸的通路。多组学整合分析和中介分析进一步证实，微生物代谢物部分介导了LBSPs对宿主代谢的有益作用。总体而言，我们的研究结果确立了LBSPs作为一种天然的、靶向微生物群的T2DM营养制剂，实现了枸杞籽废弃物的资源化利用，并为代谢性疾病提供了一种新的益生菌启发式策略。

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