Oncogene丨STAT5A甲基化沉默促进乳腺癌转移

乳腺癌治疗已经进入分型诊疗和精准治疗时代，但转移仍然是导致患者死亡的核心难题。对于临床而言，如何识别那些即将发生远处播散的高危患者，并在转移真正形成之前阻断这一过程，仍是个棘手的问题。

近年来，越来越多研究提示，肿瘤转移并不是单个癌细胞迁移能力增强这么简单，而是肿瘤细胞可塑性、免疫逃逸和转移生态位重塑共同驱动的复杂过程。表观遗传重编程，尤其是DNA甲基化介导的基因表达调控，被认为是肿瘤细胞获得可塑性、适应微环境并完成转移级联反应的重要机制。

然而，究竟哪些表观遗传事件能够同时连接肿瘤细胞内在状态和免疫微环境，仍缺乏清晰答案。能够同时连接表观遗传改变、肿瘤细胞可塑性和免疫抑制微环境的关键节点，或许正是未来抗转移治疗最值得关注的突破口。

近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院李兴睿、杜雅莹团队在Oncogene发表题为DNA methylation-mediated silencing of STAT5A drives breast cancer metastasis via dual regulation of EMT and immunosuppressive microenvironment的研究论文，该研究系统揭示了STAT5A启动子甲基化沉默在乳腺癌转移中的关键作用，并提出STAT5A低表达可通过“双通路”驱动转移：一方面增强肿瘤细胞EMT样可塑性，另一方面重塑T细胞和巨噬细胞介导的免疫抑制性微环境。这一发现将STAT5A从传统信号转导因子，重新定义为连接乳腺癌表观遗传失衡、转移可塑性和免疫微环境重塑的重要枢纽。

STAT5A：从“促增殖”到“抑转移”的情境依赖性角色

STAT5A属于STAT转录因子家族，参与细胞增殖、分化、免疫信号和乳腺发育等多种生物学过程。值得注意的是，STAT5A在不同肿瘤类型中的功能并不一致，在血液肿瘤、卵巢癌、胃癌等背景下，STAT5A相关通路可表现出促癌作用；而在乳腺组织中，STAT5A又与泌乳分化、激素反应及较好的分化状态相关。在乳腺癌中解析STAT5A的机制作用尤其重要，因为其生理功能与乳腺组织状态密切相关。

研究者首先整合TCGA-BRCA甲基化、转录组及临床数据，发现STAT5A启动子甲基化升高与其表达下降显著相关，并与乳腺癌患者不良预后相关。进一步临床样本分析显示，从正常乳腺组织、原发肿瘤到转移灶，STAT5A甲基化水平逐步升高，而STAT5A蛋白表达逐步降低。

这一结果具有重要提示意义，STAT5A沉默可能是乳腺癌从局部生长走向远处播散过程中逐渐积累的表观遗传改变。换言之，STAT5A甲基化状态有潜力成为理解乳腺癌转移风险和疾病进展的重要分子窗口。

功能实验显示，敲低STAT5A后，乳腺癌细胞虽然增殖能力下降，但迁移、侵袭和EMT样分子特征增强。RNA-seq和CUT&Tag分析进一步提示，STAT5A缺失伴随EMT相关转录程序重塑，并可能影响E-cadherin、N-cadherin等关键EMT基因的调控。由此来看，STAT5A低表达将肿瘤细胞推向更具转移潜能的可塑性状态。

免疫系统决定STAT5A缺失的体内结局

如果说EMT解释了肿瘤细胞为什么“更会跑”，那么免疫微环境则回答了它们为什么“跑得成”。

在免疫缺陷小鼠中，STAT5A敲低并未显著增强转移；而在免疫完整小鼠中，STAT5A缺失显著促进肺、肝转移，并伴随CD8+ T细胞减少、髓系细胞和巨噬细胞增加。共培养实验也显示，STAT5A低表达肿瘤细胞可削弱T细胞效应功能，并促进巨噬细胞相关免疫抑制状态形成。这一结果是本文最具启发性的发现之一，STAT5A甲基化沉默改写了肿瘤与免疫系统之间的关系，阐述了STAT5A缺失在乳腺癌转移中实际起一个“转移生态位重塑”作用。

为了进一步解析转移生态位中的细胞状态变化，研究者引入单细胞和空间转录组分析。结果显示，乳腺癌转移灶中的髓系细胞呈现明显异质性。STAT5A相关信号与特定巨噬细胞状态及空间免疫邻域相关。将STAT5A置于转移生态位中进行理解，揭示其与免疫细胞组成、髓系细胞状态和空间微环境之间的关联。这对于理解乳腺癌转移灶如何形成免疫抑制性环境，具有重要基础研究意义。

机制上，研究者发现巨噬细胞来源的LIF可通过LIF-LIFR轴激活STAT5A磷酸化。LIF刺激能够部分恢复上皮标志物表达，抑制间质标志物及CCL2、CCL5、CSF1、PD-L1等免疫调节因子表达，并提高T细胞趋化相关因子CXCL10。该结果提示，LIF-LIFR-STAT5A轴可能在乳腺癌转移过程中具有抑制EMT和缓解免疫抑制的作用。

最后，研究者利用dCas9-TET1CD系统靶向去甲基化STAT5A启动子，成功恢复STAT5A表达，并部分逆转肿瘤细胞迁移、EMT样改变及免疫抑制相关因子表达。这一结果为STAT5A甲基化沉默的功能作用提供了因果证据，验证了STAT5A甲基化是一个可干预的表观遗传节点。

图. STAT5A甲基化沉默通过双重调控EMT和免疫抑制性微环境促进乳腺癌转移的工作模型。

对于临床转化而言，DNA甲基化具有可检测、可追踪、理论上可逆转的特点。STAT5A甲基化状态未来有望被进一步开发为乳腺癌转移风险分层的候选标志物；而STAT5A再激活、LIF-LIFR-STAT5A轴调控或靶向表观遗传重编程，也为抗转移治疗策略提供了新的想象空间。

华中科技大学同济医学院同济医院甲乳外科实验室李兴睿教授，杜雅莹教授为论文的共同通讯作者，团队博士杨雪为本文第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03849-y

制版人：十一

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