山东
IT之家 7 月 25 日消息，北京大学生命科学学院发布博文，宣布其伊成器课题组于 7 月 22 日联合在《自然》（Nature）发表论文，提出基于 AlphaFold3 接触概率的 AI 框架 ContactSeek。
该论文名为《Precise DNA base editing using AlphaFold3-based contact modelling》，由北京大学生命科学学院、基因功能研究与操控全国重点实验室、核糖核酸北京研究中心伊成器课题组与华东师范大学生命科学学院李大力课题组共同发表。
研究团队整合 AlphaFold3 预测的接触概率（contact probability，CP）与高通量测序获得的脱靶编辑信息，开发了 AI 驱动的 ContactSeek 框架。
AlphaFold3 是由谷歌旗下 DeepMind 推出的人工智能模型，主要用于预测蛋白质三维结构。更新版本还可分析蛋白质与核酸、以及多分子复合物的相互作用。
该框架系统识别 Cas 蛋白和脱氨酶中决定编辑特异性的关键氨基酸残基，并据此工程化改造碱基编辑工具，显著提升了编辑特异性，为实现基因编辑工具的精准性设计提供了新范式。
ContactSeek 框架示意图
研究团队指出，碱基编辑器已是基础研究和疾病治疗的重要工具，但在保持高编辑活性的同时降低脱靶活性，一直是基因编辑领域的核心问题。
团队使用 AlphaFold3 预测在靶位点与脱靶位点的 DNA-RNA-蛋白质三元复合物，比较两类复合物的互作差异。
图 2. AlphaFold3 的预测流程示意图。AlphaFold3 首先对输入序列进行特征表示（representation），再根据特征表示生成预测的结构和接触概率矩阵。
研究发现，AlphaFold3 生成的部分结构预测结果，未直接反映碱基错配带来的构象变化；但其输出的 contact probability，CP（接触概率）可灵敏捕捉变化。
CP 用于表示任意两个氨基酸或核苷酸残基处于邻近位置的可能性，数值可用于判断残基间是否存在相互作用。团队基准测试显示，CP 可反映单碱基对错配引发的局部构象变化，也可响应单个氨基酸突变带来的互作变化。
图 3. AlphaFold3 对脱靶位点复合物的预测。（a）为结构预测，可观察到红色箭头所指的错配碱基，在结构预测中仍然保持正常配对状态。（b）为该脱靶位点复合物错配核酸链之间的 CP 相对于在靶位点复合物的变化，可观察到错配区域的 CP 值明显下降。
在此基础上，研究团队整合 CP 与高通量脱靶编辑数据，构建 ContactSeek（接触搜索）框架，解析脱靶复合物与在靶复合物的互作差异，并定位影响碱基编辑特异性的关键氨基酸位点。
基于这一框架，团队鉴定出一系列可提升 ABE（腺嘌呤碱基编辑器）精准性的全新 Cas9 变体，在维持高效在靶编辑的同时，降低 DNA 脱靶编辑。来源：北京大学生命科学学院。
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