四川大学冯小明、林丽丽团队Angew：磺酰亚胺酰胺去对称化构建S/C双手性中心

导语

磺酰亚胺酰胺作为传统优势基团磺酰胺的生物电子等排体，拥有可调控的三维立体结构，为开发更精准、更高效的生物活性分子提供了更广阔的空间（图1a）。然而，这类高氧化态的六价硫手性中心的构建方法仍是一项巨大的挑战。近年来，通过不对称N-官能化实现磺酰亚胺酰胺的去对称化，已经作为高效构建S(VI)立体中心化合物的策略得到了广泛的关注。目前的方法研究主要集中在N-芳基化、酰基化、烷基化领域，已经在合成 S(VI)立体中心方面取得了重要的进展，但同时构建含S(VI)和碳立体中心的复杂分子仍是有待挑战的空白领域。基于此，四川大学冯小明、林丽丽团队开发了一类手性双氮氧/Ni(II)配合物（冯催化剂）催化的磺酰亚胺酰胺去对称化策略，通过3-溴-3-取代吲哚-2-酮与磺酰亚胺酰胺的不对称共轭加成，以高收率、高选择性构建含有1,3-S(VI)和碳双手性中心的磺酰亚胺酰胺化合物（图1b）。

图1. 反应背景

图文解析

作者在得到最优反应条件后，对底物普适性进行了全面的考察（图2）。结果表明，3-溴-3-取代吲哚-2-酮上取代基的电子效应和位阻效应对反应结果的影响很小，在卤素、炔基、氰基等官能团存在的情况下也能高效地发生转化，相应产物的选择性和收率基本能得到保持。此外，该策略对含有不同取代基的磺酰亚胺酰胺底物也能良好地兼容。

图2. 底物扩展

随后的放大量能够以收率和选择性基本保持的结果得到产物，脱保护实验也能顺利进行，成功得到了PMB被脱除的产物。

图3. 放大量和去保护实验

为了进一步了解反应过程，作者进行了动力学研究。实验结果表明，反应初速度与催化剂和底物浓度基本无关，但与碱的添加量呈明显的正相关性。因此，作者推测碱介导的A或B的去质子化过程是该反应的决速步。

图4. 动力学研究

图5. 催化循环与反应过渡态研究

根据之前的研究，作者提出了以下反应机理：在K₂CO₃的协助下，A被拔除HBr生成吲哚-2-酮 (INT1),B去质子化生成磺酰亚胺酰胺中间体 (INT2)。随后中间体与手性Ni(II)催化剂配位，通过INT2对INT1进行亲核加成，一步构建S(VI)和碳双手性中心，生成INT3。INT3经过质子转移生成最终产物 (R,R)-C，并再生催化剂，完成催化循环。为了了解手性中心的选择性控制机制，作者对反应的过渡态能量进行了计算。结果表明，TS-RR由于额外的孤对电子-Π相互作用而稳定，其Gibbs自由能比TS-SR低2.2 kcal/mol，与实验选择性一致。此外，TS-SS和TS-RS由于催化剂的氨基酸骨架与吲哚-2-酮的芳环之间存在明显的空间位阻，导致Gibbs自由能明显升高。

综上所述，冯小明课题组报道了一种手性双氮氧/ Ni(II) 配合物（冯催化剂）催化的磺酰亚胺酰胺的去对称化策略，首次实现了1,3-S(VI)和碳双手性中心的不对称合成，不仅丰富了手性磺酰亚胺酰胺的合成手段，也为手性硫化合物以及含硫药物分子的设计提供了新的思路。

通讯作者简介

冯小明教授：中国科学院院士，四川大学化学学院教授，博士生导师。主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了70多类重要的不对称反应，如第一例不对称催化α-取代重氮酯与醛的反应，被国外人名反应专著冠名为Roskamp-Feng反应，为一些重要生物活性手性化合物的合成提供有效方法。现已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Chem等国际知名学术刊物上发表SCI论文600余篇。先后获得国家自然科学二等奖1项、教育部自然科学一等奖2项、未来科学大奖物质科学奖、全国创新争先奖章、陈嘉庚化学科学奖、何梁何利基金科学与技术进步奖、杰出教学奖、中国化学会-中国石油化工股份有限公司化学贡献奖、中国化学会手性化学奖、黄耀曾金属有机化学奖和有机合成创造奖、四川省科技杰出贡献奖、四川杰出人才奖，全国杰出专业技术人才、全国优秀博士学位论文指导教师和全国优秀教师等奖项和荣誉称号。详见课题组主页：http://www.scu.edu.cn/chem_asl

林丽丽教授：四川大学化学学院教授，博士生导师。2003年获四川大学理学学士学位，2008年获四川大学理学博士学位，之后就职于四川大学化学学院。作为第三完成人获2009和2019年教育部自然科学奖一等奖和2012年国家自然科学奖二等奖。详见课题组主页：http://www.scu.edu.cn/chem_asl

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