上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
声明| 本文仅做文献解读，无任何建议。
结直肠癌（CRC），是全球第三大常见癌症，也是癌症死亡的第二大原因。约20%的CRC患者初诊时已发生转移，约50%最终会出现转移，尽管近年治疗取得了显著进步，但转移性患者的5年生存率仅约14%。因此，迫切需要开发安全、有效的新型治疗策略。
维生素D，是一种脂溶性维生素，主要通过饮食摄入或皮肤暴露在阳光下合成。此前基础研究和观察性研究表明，维生素D可通过其受体（VDR）发挥抗肿瘤作用，且血液中较高的25(OH)D水平与结直肠癌患者更好的预后相关。然而，尚不清楚维生素D在肿瘤微环境（TME）中的作用机制。
近日，哈佛研究团队在"Cancer Discovery"期刊上发表了一篇题为" Impact of vitamin D on the colon cancer immune microenvironment：results of a randomized clinical trial of preoperative vitamin D supplementation in patients with stage I-III colon cancer "的随机对照试验。
这项临床研究证实，短期补充高剂量维生素D，能重塑结直肠癌肿瘤免疫微环境，增加抗肿瘤免疫细胞浸润，并优化其空间分布，为维生素D在结肠癌中的免疫调节作用提供了直接证据。
图源：参考文献
在这项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，共纳入42名初治、可切除的1-3期结肠癌患者，按1:1随机分到维生素D3组、安慰剂组，维生素D3组术前口服高剂量维生素D3，前7天每日50000 IU，此后每天10000 IU，持续至手术（最长28天），最终24例患者完成方案并提供了可分析的样本。
在安全性方面，维生素D组患者术后血浆25(OH)D水平较基线提升150%，中位数从约20 ng/mL升至59.6 ng/mL，而安慰剂组无明显变化。治疗过程中未出现高钙血症或泌尿系结石等严重不良事件，证明短期高剂量方案安全可行。
对维生素D受体（VDR）分析发现，治疗前肿瘤细胞中VDR表达最高，其次为免疫细胞和基质细胞。治疗后肿瘤上皮细胞中VDR表达显著下降，提示可能存在负反馈调节（维D充足时，下调受体表达以避免过度激活），而免疫细胞VDR水平无明显变化。
对免疫细胞分析显示，维生素D重塑了肿瘤免疫微环境，让“冷”肿瘤环境变“热”。与安慰剂相比，维生素D组患者术后肿瘤组织中抗肿瘤总CD3+ T细胞、CD3+CD8+ T细胞显著增多，记忆性T细胞同样显著增多，相反，具有免疫抑制作用的Treg细胞则显著减少。
从免疫细胞空间分布来看，维生素D优化了T细胞在肿瘤内的空间分布。在安慰剂组中，CD8+ T细胞主要聚集于肿瘤侵袭边缘，而肿瘤中心浸润较少。但维生素D组中，CD8+ T细胞在肿瘤中心和侵袭边缘均匀分布，让免疫细胞渗透到肿瘤核心。
图源：参考文献
进一步通过空间转录组学分析发现，安慰剂组肿瘤上皮高表达CLDN2、Wnt通路增殖相关基因，而维生素D通过VDR抑制了肿瘤上皮分化、增殖、炎症损伤相关基因。
研究指出，这项研究揭示了维生素D对结直肠癌肿瘤微环境的免疫调节和空间重构作用，维生素D诱导的抗肿瘤免疫细胞增加、免疫抑制细胞减少，构成了与良好预后相关的抗肿瘤免疫环境。
研究人员表示，这项临床试验证实，术前7-28天的高剂量维生素D补充是安全的，且能改善结直肠癌肿瘤免疫微环境，维生素D有望作为新辅助免疫治疗的增效剂，为结直肠癌新辅助联合免疫治疗开辟了低成本、安全的全新策略。
综上，该研究为维生素D作为结直肠癌免疫调节剂提供了人体临床证据，证实短期补充高剂量维生素D可改善肿瘤免疫微环境，同时重塑免疫空间分布，为结直肠癌开辟了免疫环境优化新策略。
参考文献：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1574
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