【ACS Catal.】铑催化N-三氟甲磺酰腙的Si-H键插入反应的非对映及对映选择性研究：从碳立体中心到硅立体中心

全文速览

杭州师范大学徐利文课题组开发了一种铑（Rh）催化的不对称 Si−H 插入反应，利用稳定的N-三氟磺酰腙（N-Tfs 腙）作为卡宾前体，实现了高效构建碳手性中心以及硅手性中心。更重要的是，该工作首次利用动力学拆分（Kinetic Resolution）策略，实现了外消旋单氢硅烷向硅手性化合物的高效转化，并通过 CF₃基团+芳香π-π相互作用共同控制反应的对映选择性和非对映选择性。相关研究发表于ACS Catal.（DOI：10.1021/acscatal.6c03374）。

前沿科研成果

近年来，硅手性化合物因其在药物化学、有机硅材料和不对称催化等领域展现出的重要应用价值而受到广泛关注。与此同时，三氟甲基(-CF₃)作为药物分子中最重要的含氟官能团之一，能够显著改善化合物的代谢稳定性、脂溶性和生物利用度，因此在现代药物设计中具有重要地位。若能够在同一分子中同时构建CF₃取代的碳手性中心和硅手性中心，不仅有望获得兼具含氟和含硅优势的新型手性分子，也将为药物研发和有机硅化学的发展提供新的研究方向。

尽管金属催化Si−H 插入反应已取得显著进展，但现有方法主要依赖前手性硅烷的去对称化策略，难以实现外消旋硅烷的不对称转化，同时构建碳、硅双手性中心仍极具挑战，而传统重氮化合物作为卡宾前体还存在稳定性差和安全性不足等问题，限制了其实际应用。徐利文课题组首先针对传统重氮化合物作为卡宾前体存在稳定性差、安全性低等问题，提出采用N-三氟磺酰腙（N-Tfs腙）作为替代底物。该类底物能够在反应过程中原位生成Rh-卡宾中间体，不仅具有更高的稳定性和操作安全性，还更适用于规模化合成，为不对称Si−H插入反应提供了一种更加实用的卡宾来源。此外，徐利文课题组突破了以往主要依赖前手性硅烷去对称化构建单一硅手性中心的研究模式，首次利用外消旋单氢硅烷（racemic hydrosilane）作为底物，通过 Rh 催化实现对两种硅对映体的动力学拆分（Kinetic Resolution），通过一步反应同时构建碳手性中心和硅手性中心。这一策略不仅拓展了 Si−H 插入反应的底物范围，也为硅手性化合物的高效不对称合成提供了新的研究思路，是本文最重要的创新点。

同时，徐利文课题组也提出了一种基于CF₃效应与芳香π–π相互作用协同调控的新型立体控制策略，DFT计算表明，催化剂与底物之间形成的非共价相互作用能够稳定最低能量过渡态，从而实现反应的高对映选择性和高非对映选择性。

（图片来源：ACS Catal.）

在催化筛选工作中，作者首先对一系列手性双铑催化剂进行了筛选，最终确定Rh₂(S-TCPTTL)₄ 为最佳催化剂， 实现了模板反应最高 93% 收率和 99:1 er 的优异结果。

（图片来源：ACS Catal.）

随后考察了反应的底物适用范围，无论是芳基、烷基及二氢硅烷等不同类型的硅烷，还是含有萘基、卤素、NMe₂、吲哚及杂环等取代基的N-三氟磺酰腙，均能以较高收率和优异对映选择性得到目标产物，表明该方法具有良好的底物普适性和官能团兼容性。

（图片来源：ACS Catal.）

此外，徐利文课题组进一步将该体系应用于外消旋硅烷的动力学拆分，发现随着硅烷用量增加，产物的非对映选择性（dr）明显提高，而对映选择性（er）始终保持较高水平，最高动力学拆分选择性因子达到 s = 397，充分证明了该催化体系能够高效识别并区分两种硅对映体，实现碳、硅双手性中心的高效构建。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

同时为阐明反应机理，结合KIE实验、对照实验、ee线性关系实验以及 DFT计算进行了系统研究。结果表明，反应首先生成 Rh-卡宾中间体，随后经历协同的Si−H插入过程，其中该插入步骤为反应的速率决定步骤。DFT计算进一步证明，催化剂与底物之间的芳香π–π堆积作用以及CF₃基团的协同作用能够稳定最低能量过渡态，其中CF₃不仅发挥吸电子效应，还参与立体控制，是实现高对映选择性和高非对映选择性的关键因素。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

总结与展望：徐利文课题组建立了一种以稳定、安全的N-三氟磺酰腙替代传统重氮试剂的Rh催化不对称Si-H插入反应，不仅能够高效构建CF₃取代的碳手性中心，还首次通过动力学拆分实现外消旋单氢硅烷向硅手性产物的高效转化，从而在同一反应中同步构建碳、硅两个手性中心，并取得高对映选择性和优异立体选择性，为含氟硅手性化合物的高效合成提供了新的实用策略。本文的共同通讯作者为杭州师范大学徐利文教授和法国诺曼底鲁昂大学Jean-Philippe Bouillon教授和Samuel Couve-Bonnaire教授合作完成。第一作者是杭州师范大学和诺曼底鲁昂大学联合培养博士生余鑫龙。上述工作得到中国国家自然科学基金的资助。

通讯作者简介

徐利文，教授，博士生导师。主要从事与有机硅化学及材料领域相关的均相催化及其学科交叉性的新骨架膦配体及其催化化学研究，长期聚焦于硅手性化学的研究。先后在Acc. Chem. Res.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、ACS Catal.和Chem. Sci.等国际知名期刊已发表SCI研究论文300余篇，主编和参编出版著作4部5章节。担任《Green Synthesis & Catalysis》、《有机硅材料》等7家国内外学术期刊的编委或顾问编委。先后入遴选为浙江省杰出青年基金获得者，杭州市“131”中青年人才培养计划“重点资助”层次人才，浙江省“151”人才工程培养人选项目“第一层次”人才，并入选浙江省特殊支持计划杰出人才。先后获省部级及以上科技成果奖6项（其中以排名第1获浙江省自然科学奖二、三等奖各1项，技术发明三等奖1项），The Thieme Chemistry Journal Award 和杭州市科技进步奖（均排名第一）及中国均相催化青年奖和中国氟硅行业杰出成就奖。

论文信息

论文标题：Diastereo- and Enantioselective Rh-Catalyzed Si−H Insertion of N-Triftosylhydrazones: From Carbon to Silicon-Stereogenic Centers

第一作者（或者共同第一作者）：余鑫龙

通讯作者（或者共同通讯作者）：徐利文; Jean-Philippe Bouillon; Samuel Couve-Bonnaire

通讯单位：杭州师范大学；诺曼底鲁昂大学

论文DOI：https://doi.org/10.1021/acscatal.6c03374

点击即可阅读合集

免费试用快速液相制备色谱