人人都有这个“促衰基因”！中科院何永捍团队发现灵长类特异性RNA，加速“少白头”、体能衰退！

在浩如烟海的衰老研究中，“灵长类”三个字往往能让人眼前一亮。毕竟，为灵长类量身定制的机制，或许正是解释人类独有衰老轨迹的关键所在。

今年6月，中国科学院昆明动物研究所何永捍研究员团队在《Aging Cell》上发表的一项研究，从基因层面补上了一块机制拼图。他们发现，基因组中不生产蛋白质的区域，竟能转录出一种灵长类特异性的催老RNA——LINC01021[1]。

在正式开始精彩内容前，派派先小小剧透一波：就在今年9月即将开幕的时光派第七届国际长寿论坛上，我们有幸邀请到了何永捍研究员，为我们分享他在衰老领域的最新独到见解！

来自“垃圾DNA”的灵长类促衰RNA

人类基因组中，能编码蛋白质的序列只占不到2%，剩下那98%曾被叫做“垃圾DNA”[2]。但就是这片曾被轻视的区域，能转录出一类重要的调控分子——长链非编码RNA（lncRNA），它们不造蛋白质，却能指挥什么时候造、在哪儿造、造多少。

图注：非编码DNA序列在基因组中所占比例远大于蛋白编码序列。

与相对保守的蛋白编码基因相比，lncRNA进化更快，也更容易呈现物种特异性。其中一些灵长类特异性的lncRNA，是否参与塑造了灵长类特有的衰老轨迹？这正是何永捍老师团队试图回答的问题

他们通过跨物种比对，筛出7098个灵长类特异性的lncRNA，并进一步排查，明确了与年龄显著相关的一批，包括LINC01021、CTC-575l10.1、CTA-150C2.13、RP11-305F18.1、RP11-700N1.1等。其中，LINC01021的年龄相关表达最为广泛，在人体7个组织中都与年龄显著相关，是候选者中覆盖组织类型最多的。

图注：灵长类保守的lncRNA核心队列，具有跨组织的年龄相关表达。

为了验证LINC01021是否真的与衰老有关，研究团队用三种方式诱导衰老（辐射损伤、化疗刺激、自然复制性衰老），结果无论哪种，只要细胞进入衰老，LINC01021的表达量都会显著上升。

图注：LINC01021在四种衰老人成纤维细胞中均显著上调。

不过，真正实锤的，还是一组加减法实验：在年轻细胞中过表达LINC01021，其增殖能力受损，衰老加速；在衰老细胞中敲低它，衰老标志物随之下调。一加一减，结论清晰——LINC01021就是实实在在的促衰者。

图注：过表达LINC01021促进细胞衰老，敲低则缓解衰老表型。

它不产蛋白，如何撬动衰老开关？

既然lncRNA不能制造蛋白质作为武器，那LINC01021到底靠什么手段促衰？

由于LINC01021主要聚集在细胞核中，研究团队便以它为“饵”，钓出了8个候选结合蛋白。进一步验证发现，敲低其中的RBMX（参与RNA剪接和基因表达调控），就能复刻LINC01021过表达的促衰效果：经典促衰因子p53蛋白被激活，衰老标志物（p16和p21）及炎性因子转录上调。操作其它候选蛋白，则无此效应。

图注：减少RBMX会促进衰老。

而这场衰老风暴的发生，离不开候选蛋白中另一个不可忽略的桥梁：DAZAP1，它可以保护某些mRNA不被降解，其中就包括RBMX mRNA。然而，LINC01021的介入抑制了DAZAP1的表达，减弱了其保护功能。失去庇护的RBMX mRNA加速降解，RBMX蛋白锐减，从而诱发衰老。

图注：LINC01021干扰了DAZAP1，导致RBMX mRNA加速降解、蛋白减少。

至此，LINC01021的促衰逻辑就完全理顺了：LINC01021→减弱DAZAP1保护功能→降解RBMX mRNA→激活p53→诱发衰老

有意思的是，这个链条终端的p53，在增殖的癌细胞中被LINC01021所限制[3]，可到了衰老细胞中，却被LINC01021激活。同一段RNA，既能促进肿瘤，又能催老，听起来像是一个彻头彻尾的“坏基因”？

图注：LINC01021敲除后，p53靶基因NOXA和FAS的诱导表达增强，表明LINC01021在癌细胞中限制p53下游转录反应的强度[3]。

但这种双面性或许是灵长类在进化中形成的调控策略。当细胞受损严重或面临癌变风险时，LINC01021转而激活p53通路，将危险细胞锁死在衰老停滞状态，在客观上隔离了潜在威胁，维持了组织的长期稳定。我们感知到的变老，或许正是这套机制运行所留下的痕迹。

那么，LINC01021在细胞中表现出的促衰作用，到了完整个体中是否依然存在？

植入人类催老RNA，小鼠提早白了头

为了拿到活体证据，研究团队将LINC01021移植进小鼠体内，打造了一批“人源化”转基因小鼠。

随后他们观察到了一个接一个的衰老迹象。明显的外在表现是“少白头”：雄性小鼠从8个月大开始，毛色出现了部分白化，10个月时更加明显。身体机能也亮起了红灯：衰弱指数显著攀升，前肢抓力明显减弱，走平衡木需要更长的时间、失误也更多。

图注：转基因小鼠提前出现毛发变白与衰弱指数升高等早衰表型。

深入到细胞层面，小鼠体内的衰老信号明显增强，脾脏中的衰老标志物p16和p21上调；血液中的白细胞和淋巴细胞数量异常增多，免疫系统出现了衰老相关改变。

图注：转基因小鼠血液中的白细胞和淋巴细胞数量显著增多（WBC：白细胞；Lym：淋巴细胞）。

此外，研究团队也严谨地指出，目前这批转基因小鼠是全身都在表达LINC01021，如果能给小鼠装上定时定向开关（组织特异性或诱导型表达模型），就能更精准地区分LINC01021对发育和衰老的独立影响。

最后，LINC01021仅仅是第一个被深入解剖的灵长类特异性lncRNA。剩下那七千多个是否也参与了衰老调控？它们是汇聚于同一条通路，还是各自作用于不同的组织与网络？如果答案是后者，那人类衰老的复杂性，或许就藏在这些非编码RNA的多样性里。

时光派点评

了解LINC01021只是一个开始，在人类庞大的非编码RNA宇宙中，或许还藏着无数等待被发掘的衰老干预靶点。

一直以来，中国科学院昆明动物研究所的何永捍研究员及团队，深耕非编码RNA与衰老领域，搭建了全球首个跨物种衰老相关环状RNA数据库CircAge[4]，还致力于将基础发现转化为抗衰老创新药物，形成了从机制发现到干预转化的研究链条。

2026年9月12-13日，时光派第七届国际长寿论坛即将隆重开幕。届时，何永捍研究员将带来一场精彩绝伦的演讲。参加本次论坛，你就能与何永捍老师面对面交流，还能接触到来自全世界各地、数十位衰老生物学界大咖学者的研究成果、最新见解！

时光派第七届国际长寿论坛限时早鸟票将于本月底（7.31）截止，如您想了解更多论坛相关信息，点击下方卡片回复第七届，即可获取。或扫描海报下方二维码，先人一步购买论坛早鸟票：

早鸟票购买：

[本文的名称是《A Primate-Specific lncRNA LINC01021 Contributes to Cellular and Organismal Aging via DAZAP1-Dependent Destabilization of RBMX》，发表于《Aging Cell》期刊，通讯作者是中国科学院昆明动物研究所研究员何永捍和李功华‌。第一作者是中国科学院昆明动物研究所的张妍、胡丽和董鑫。本研究资助来源：中国国家重点研发计划（2023YFC3603300）、国家自然科学基金（82471599，32500660）、云南省基础研究项目（202602AS100006，202305AH340006，202401CF070064）等。]

声明 -本文内容仅用于科普知识分享与抗衰资讯传递，不构成对任何产品、技术或观点的推荐、背书或功效证明。文内提及效果仅指成分特性，非疾病治疗功能。涉及健康、医疗、科技应用等相关内容仅供参考，医疗相关请寻求专业医疗机构并遵医嘱，本文不做任何医疗建议。如欲转载本文，请与本公众号联系授权与转载规范。

参考文献