上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在人类大脑衰老过程中，已观察到基因表达的变化，但我们对其背后的调控机制，仍了解不足。
2026 年 7 月 23 日，加州大学洛杉矶分校任兵教授团队与加州大学欧文分校徐向民教授团队合作，在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Epigenetic and 3D genome reprogramming during the aging of the human hippocampus 的研究论文。
该研究分析了涵盖成年人全生命周期的人类大脑海马体中的单核基因表达、染色质可及性、DNA 甲基化以及三维（3D）染色质结构。发现衰老过程中存在线性和非线性的动态基因调控程序。在 50-75 岁之间，大脑中源自胚胎的小胶质细胞逐渐减少，并被类似外周血单核细胞来源的小胶质细胞所取代。海马体中的星形胶质细胞随年龄增长显著减少（包括那些调控突触传递的细胞）。在各类细胞中，三维基因组结构均出现整体性退化。这些分析揭示了基因调控程序的改变如何促进人类大脑中特定细胞类型的衰老表型。
衰老是神经退行性疾病最强的风险因素，常伴随大脑的记忆衰退和慢性炎症。海马体作为学习和记忆的关键脑区，在衰老过程中尤为脆弱。之前的研究已发现年龄相关基因表达变化，包括炎症信号通路增强和突触功能下降，提示转录调控失调在大脑衰老中起重要作用。然而，仅靠基因表达数据尚不足以全面揭示机制。目前仍不清楚表观遗传调控和更高层次的基因组组织结构如何在不同细胞类型间发生变化，以及这些变化如何导致海马体功能障碍。明确这些分子层面的改变，对于理解认知衰退和疾病易感性至关重要。
为解决这一问题，研究团队以单细胞分辨率在成年生命周期内对基因表达以及包括染色质可及性、DNA 甲基化和三维（3D）基因组结构在内的多层表观遗传调控进行了分析。这种整合的多组学方法能够直接评估表观遗传和基因组结构变化如何塑造衰老脑细胞中的转录程序，并揭示了单一模态分析无法捕捉到的协调且具有细胞类型特异性的机制。
该研究发现，衰老伴随着基因调控在不同细胞类型中协调且常呈非线性的变化，其中一次重大转变发生在中年期左右。一个显著的发现是大脑免疫细胞景观的重塑：小胶质细胞经历了一种非线性转变，即胚胎来源、大脑驻留的小胶质细胞逐渐被具有类似外周血单核细胞表观遗传特征的细胞群体所取代。这种转变仅通过基因表达难以察觉，但可通过保留细胞谱系信息的 DNA 甲基化检测到。这些单核细胞样小胶质细胞表现出与促炎程序相关的表观遗传、转录及三维基因组特征，提示其可能是年龄相关神经炎症的一个潜在驱动因素。
与此同时，星形胶质细胞显著减少，包括那些支持突触信号转导和维持血脑屏障的细胞。这种损失伴随着线粒体能量生成相关基因表达的降低以及细胞应激标志物的增加，表明了代谢功能障碍可能是导致星形胶质细胞损耗的一个潜在因素。
在基因组结构层面，衰老表现为各类细胞中三维基因组组织的普遍减弱，包括拓扑关联结构域完整性的降低以及跨染色体相互作用的增加。这些结构变化与表观遗传修饰的改变及基因表达的转变同时发生，反映出调控程序的广泛重组。
总的来说，该研究表明，衰老会重新编程人类大脑海马体的细胞组成和调控结构。胚胎来源的小胶质细胞被具有促炎性的单核细胞样细胞群体所取代，同时伴随星形胶质细胞的丢失以及基因组整体组织的改变，这些构成了大脑衰老的关键特征。这些协调变化为年龄相关记忆衰退以及对神经退行性疾病易感性增加提供了机制基础。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt8307
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
