上海
糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）是临床上广泛使用的抗炎和免疫抑制药物，然而长期或大剂量使用会导致糖皮质激素诱导性骨质疏松（GIOP），显著增加骨折风险。传统观点认为GCs主要通过抑制骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化、促进其成脂分化以及诱导凋亡来引起骨丢失，但GCs是否通过铁死亡（ferroptosis）这一新型调控性细胞死亡方式导致BMSCs功能障碍，其下游具体分子机制尚未具体阐明。
近日，温州医科大学附属第二医院/育英儿童医院骨科、浙江省骨科重点实验室肖健研究员、杨雷教授和金晨等人在AdvancedScience上发表了题为Ubiquitinationof ACSL4 by Parkin Suppresses Ferroptosis and Rescues Glucocorticoid-Induced BoneLoss的研究论文。
该研究揭示了Parkin通过K48连接的多聚泛素化修饰靶向降解ACSL4、从而抑制BMSCs铁死亡并有效缓解GIOP的关键分子机制，并在此基础上成功构建了DSS6修饰的骨靶向脂质纳米颗粒（Parkin-LNP@DSS6），用于递送Parkin mRNA，在体内外模型中均验证了其抗铁死亡、促成骨分化及骨微结构修复的治疗潜力。值得注意的是，该治疗策略在激素性股骨头坏死（SONFH）模型中也展现出保护效果，提示其具有潜在的广谱适用性。
该研究从多个层面拓展了对 GIOP的认识。首先，首次系统证明了GCs可在BMSCs中诱导铁死亡，将这一新型细胞死亡方式纳入GIOP的病理框架。其次，首次阐明了Parkin-ACSL4泛素化降解轴在BMSCs铁死亡及骨形成中的核心调控作用，丰富了Parkin在骨骼系统中的功能认知。在临床转化层面，目前GIOP治疗手段有限，该研究所构建的DSS6修饰骨靶向Parkin mRNA-LNP递送系统，将mRNA-LNP技术引入骨组织工程领域，此前骨靶向mRNA递送鲜有报道。该策略通过恢复Parkin表达从上游抑制ACSL4驱动的脂质过氧化，兼具促成骨与抗铁死亡的双重功效，并在SONFH模型中也展现出保护效果。尽管仍需克服LNP非特异性蓄积及长期安全性等挑战，该研究为GIOP的精准治疗提供了从“机制-靶点-递送”三位一体的完整方案，代表了激素相关性骨代谢疾病从对症治疗向分子靶向干预转型的重要探索。
温医第二临床医学院硕士研究生韩礼江，药学院博士研究生缪建森，博士研究生屠亦挺和宁波附一院骨科施益锋医生为本文的并列第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.2026076586
制版人：十一
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