J Clin Invest | 何勇/段亚君合作揭示肝纤维化机械力转导调控关键“刹车”机制

肝纤维化是多种慢性肝损伤的共同病理结局，其病因涵盖病毒性肝炎、酒精滥用、代谢相关脂肪性肝病等。全球范围内，肝纤维化及其终末期并发症—肝硬化和肝细胞癌—已成为肝病相关死亡的两大主因【1, 2】。尽管临床需求迫切，FDA迄今尚未批准任何一款特异性抗肝纤维化药物。肝纤维化是损伤-再生-修复过程综合病理反应的结果，其本质在于慢性肝损伤诱导的“伤口愈合反应”持续失控，这一过程涉及多个环节：肝细胞损伤破坏肝脏稳态，炎症免疫反应失衡，并最终驱动肝星状细胞（Hepatic stellate cell, HSC）活化，导致大量细胞外基质过度沉积【3】。其中，HSC活化被视为肝纤维化发生发展的核心事件【4】。因此，阐明HSC活化的精细调控机制，可能是突破治疗瓶颈的关键突破口。

近年来，力学生物学研究表明，细胞外基质硬度升高可通过细胞骨架重塑驱动HSC活化，其中由肌动蛋白与肌球蛋白组装成的肌动球蛋白（actomyosin）收缩系统产生的细胞内张力，是启动FAK、YAP/TAZ等促纤维化通路的关键驱动力【5-8】。然而，HSC活化过程中控制肌动球蛋白组装、调控HSC机械力转导稳态的关键分子机制尚不清晰。

近日，中国科学院上海药物研究所何勇课题组联合中国科学技术大学段亚君团队在国际综合性学术期刊Journal ofClinicalInvestigation在线发表题为ITGBL1-MYH9 interaction in hepatic stellate cells acts as amechano-regulatorcontrolling liver fibrosis in mice的研究论文。该论文发现整合素β样蛋白1（ITGBL1）作为HSC自分泌的负反馈保护因子，通过其与肌球蛋白重链9（MYH9）的相互作用维持HSC力学稳态，从而遏制肝纤维化进程。ITGBL1-MYH9互作调控区别于传统肝纤维化信号调控通路，为抗纤维化治疗或改善提供了新方向与理论依据。

本研究发现，HSC特异性表达的ITGBL1作为一种结构独特的整合素样相关蛋白，在小鼠和人群肝纤维化的活化HSC中显著上调，其上调依赖于TGFβ1信号，而非其它炎症信号和细胞外基质硬度。为深入阐明ITGBL1在HSC上的生物学功能，本研究通过构建HSC特异性Itgbl1敲除鼠 (Lrat-Cre+ Itgbl1f/f)，利用多种肝纤维化小鼠模型，令人意外地发现，HSC缺乏Itgbl1显著加剧肝纤维化，而HSC过表达ITGBL1则能有效抑制HSC激活，减轻胶原沉积。这提示ITGBL1在HSC升高并非促纤维化，而是充当自分泌负反馈保护因子。进一步通过整合转录组学、空间转录组学和蛋白质组学等多组学手段分析发现，ITGBL1通过直接结合MYH9（即非肌肉肌球蛋白IIA重链，NMHC IIA），促进其Ser1943位点磷酸化，干扰其介导的肌纤维丝组装和肌动蛋白-肌球蛋白复合物形成，从而破坏细胞骨架的有序排列，降低HSC收缩力，阻断异常机械力信号的持续放大，最终遏制肝纤维化进程。

为验证这一关键靶点的因果逻辑，本研究进一步构建了HSC特异性Myh9缺陷小鼠(Lrat-Cre+ Myh9f/f)，发现HSC缺乏Myh9显著缓解饮食诱导的肝纤维化。更关键的是，在HSC特异性Itgbl1敲除小鼠中，进一步利用AAV6介导的靶向HSC沉默Myh9表达，可显著逆转ITGBL1缺失所致的肝纤维化加重表型，确证ITGBL1的抗纤维化功能依赖于MYH9介导的机械力信号的调控。最后，基于代谢相关脂肪性肝炎患者肝组织的单细胞测序以及空间转录组学数据分析显示，ITGBL1与MYH9在活化HSC中协同高表达，且与肝纤维化程度及细胞骨架重塑密切相关，以上结果表明ITGBL1与 MYH9的相互作用是控制HSC机械力转导稳态的关键开关。

总而言之，该研究突破传统以化学信号为研究核心的肝纤维化调控理论，揭示了ITGBL1-MYH9相互作用作为细胞机械力感受器的负反馈制动机制，阐明了ITGBL1是HSC活化过程中机械力转导的关键“刹车”分子。这一发现不仅加深了对肝纤维化发病机制的理解，更为开发靶向机械力转导通路的新型抗纤维化药物提供新靶点。

上海药物研究所与中国科学技术大学联合培养博士研究生李义欣，北京大学第一医院王艳、付星寰以及宁波大学附属第一医院童晨壕为论文共同第一作者，何勇研究员和段亚君教授为共同通讯作者。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/203412

制版人：十一

参考文献

1.Gan C, Yuan Y, Shen H, Gao J, Kong X, Che Z, et al. Liver diseases: epidemiology, causes, trends and predictions.Signal Transduct Target Ther.2025;10(1):33.

2.Devarbhavi H, Asrani SK, Arab JP, Nartey YA, Pose E, and Kamath PS. Global burden of liver disease: 2023 update.J Hepatol.2023;79(2):516-37.

3.Kisseleva T, and Brenner D. Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regression.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2021;18(3):151-66.

4.Schwabe RF, and Brenner DA. Hepatic stellate cells: balancing homeostasis, hepatoprotection and fibrogenesis in health and disease.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2025;22(7):481-99.

5.Mascharak S, Guo JL, Griffin M, Berry CE, Wan DC, and Longaker MT. Modelling and targeting mechanical forces in organ fibrosis.Nat Rev Bioeng.2024;2(4):305-23.

6.Geng Y, and Schwabe RF. Hepatic stellate cell heterogeneity: Functional aspects and therapeutic implications.Hepatology.2025.

7.Shi Z, and Rockey DC. Actin cytoskeletal dynamics in hepatic myofibroblasts and fibrosis.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2026.

8.Vicente-Manzanares M, Ma X, Adelstein RS, and Horwitz AR. Non-muscle myosin II takes centre stage in cell adhesion and migration.Nat Rev Mol Cell Biol.2009;10(11):778-90.

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