【JACS Au】德国明斯特大学Armido Studer课题组：通过光催化水活化实现芳基取代苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚的部分氢化反应

导读

过渡金属催化杂芳环的氢化反应为获得三维半饱和骨架提供了直接途径，但由于催化剂中毒和不良的脱硫反应，该反应对于含硫化合物尤其具有挑战性。因此，将芳基取代苯并噻吩直接催化氢化为相应的2,3-二氢苯并噻吩（DHBTs）的通用方法仍然缺乏。近日，德国明斯特大学Armido Studer课题组报道了一种使用水作为氢源的光催化膦介导的自由基氢化反应，能够直接获得DHBTs。该方法通过广泛的底物范围（包括多种芳基和杂芳基取代的底物，以及相关的苯并呋喃、吲哚和其他氮杂环化合物）证明了其普适性。克级规模实验和氘代实验进一步凸显了该方法的实用性。相关研究成果发表在JACS Au上（DOI: 10.1021/jacsau.6c00756）。

成果

半饱和杂环是药物和生物活性分子中常见的结构单元。这些化合物日益受到关注，因为更高的饱和度和三维性与增强的溶解度、效力和代谢稳定性相关，从而提高了临床成功的概率。由于候选药物通常是通过交叉偶联反应由（杂）芳香族结构单元组装而成，它们常常表现出较低的饱和度和有限的三维性。在此背景下，氢化反应提供了一种强有力的策略，能够从易得的（杂）芳环获得相应的半饱和结构，因此具有重大意义。其中，苯并噻吩（BT）在药物化学和材料科学中经常作为关键结构单元（Figure1）。尽管其应用广泛，但在有机合成中，将2-位或3-位取代的苯并噻吩直接催化氢化为相应的半饱和2,3-二氢苯并噻吩（DHBT）仍然是一个重大挑战。这可以归因于底物和产物均具有较强的配位能力，这可能导致催化剂中毒。此外，2,3-二氢苯并噻吩中相对较弱的C−S键可能促进不希望的C−S键断裂，从而产生氢解副反应。

（Figure 1，图片来源：JACS Au）

由于存在这些挑战，取代苯并噻吩的首例催化氢化反应直到2012年才由Glorius团队报道（Scheme1A）。尽管这一对映选择性方法是一项突破性进展，但其应用仅限于烷基取代的苯并噻吩。2017年，Pfaltz团队报道了一种基于苯并噻吩-1,1-二氧化物的间接策略实现不对称氢化。该策略利用其降低的芳香性和配位能力，再经还原反应得到2,3-二氢苯并噻吩（DHBTs）（Scheme 1B）。后续其他团队对该氢化步骤进行了进一步优化，但最终脱氧步骤的可行性仅在烷基取代底物中得到验证。因此，针对芳基取代苯并噻吩直接氢化的催化方法仍研究不足，限制了相应化学空间的开发。最近，Studer课题组开发了一种光催化膦介导的自由基氢化体系，该体系能够以水为氢源，实现了烯烃、萘及喹啉类化合物的还原（Scheme 1C）。这些转化的关键中间体是磷自由基Ar₃P﮲−OH，因其极低的H-O键解离能而充当氢原子供体。该磷自由基Ar₃P﮲−OH的生成路径为，相应膦的氧化，随后水的亲核进攻并脱质子。受上述研究结果的启发，近日，德国明斯特大学Armido Studer课题组报道了一种使用水作为氢源的光催化膦介导的自由基氢化反应，实现了芳基取代苯并噻吩的部分氢化，在温和催化条件下可直接获得相应的2,3-二氢苯并噻吩（DHBTs）（Scheme 1D）。

（Scheme 1，图片来源：JACS Au）

首先，作者以2-苯基苯并噻吩1a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（TableS1）。筛选结果表明，当以PC1作为光催化剂，P1作为膦试剂，HAT1作为HAT催化剂，水作为氢源，作为456 nm Kessil lamp 作为光源，在室温下反应，可以71%的收率得到2,3-二氢苯并噻吩产物3a。

在获得上述最佳反应条件后，作者对苯并噻吩和噻吩并吡啶的底物范围进行了扩展（Scheme2）。研究表明，当苯并噻吩底物中的R²或R³为不同电性取代的芳基、杂芳基、烷基、膦基、酰胺基等时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3g和4a-4s，收率为30-98%。值得注意的是，一系列活性的基团，如烷氧羰基、卤素、胺基等，均与体系兼容。同时，几种噻吩并吡啶与噻吩并吡嗪衍生物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物4t-4w，收率为73-91%。

（Scheme 2，图片来源：JACS Au）

紧接着，作者对苯并呋喃和苯并吲哚的底物范围进行了扩展（Scheme3）。首先，当苯并呋喃底物中的R²或R³为不同取代的芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物7a-7e，收率为71-82%。其次，当苯并吲哚底物中的R²或R³为不同取代的芳基与烷氧羰基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物8a-8g，收率为68-96%。

（Scheme 3，图片来源：JACS Au）

紧接着，作者对反应的实用性以及机理进行了研究（Scheme4）。首先，2d的克级规模实验，同样可以97%的收率得到产物4d（Scheme 4A）。其次，氘代实验结果表明，氢化产物未发生任何可检测的H/D交换（Scheme 4B）。此外，作者还提出了一种合理的反应机理（Scheme 4C）。激发态Ir(III)配合物将三芳基膦P1氧化为相应的自由基阳离子。该阳离子经水分子捕获并伴随脱质子过程，形成磷自由基Ar₃P﮲−OH。该自由基通过氢原子转移（HAT）作用于底物2d中噻吩环的位阻较小碳位，生成更稳定的叔碳自由基中间体A及副产物三芳基氧膦（P1=O）。根据分离到的三氘代产物4d-D₃可推断：自由基A可能经单电子氧化，再通过去质子化在退化过程中再生原料2d。当反应在D₂O中进行时，此退化过程将生成2d及其单氘代类似物2d-D。然而，在生产路径中，自由基A被硫醇共催化剂还原，生成最终产物4d和芳基硫自由基。后者经Ir(II)配合物还原，完成光氧化还原催化循环。生成的硫醇负离子最终质子化，完成硫醇催化循环。

（Scheme 4，图片来源：JACS Au）

总结

德国明斯特大学Armido Studer课题组报道了一种光催化膦介导的自由基氢化方法，该法利用水作为氢源实现了芳基取代苯并噻吩的部分氢化，可直接合成相应的2,3-二氢苯并噻吩（DHBTs）。该方法通过广泛的底物范围（包括各类芳基/杂芳基取代底物，以及相关苯并呋喃、吲哚和氮杂环化合物）证明了其普适性。克级规模实验及采用低成本D₂O的氘代标记实验进一步凸显了该策略的实用性与合成价值。

论文信息

Partial Hydrogenation of Aryl-Substituted Benzothiophenes, Benzofurans and Indoles by Photocatalytic Water Activation

Robin Mayska, Armido Studer

JACS Au https://doi.org/10.1021/jacsau.6c00756

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