上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
决定细胞身份的基因通常具有高度转录活性，当它们失控时，会破坏转录平衡，导致发育障碍及癌症等严重后果。然而，细胞如何调控这些高度转录基因以防止病理性失调，目前仍不清楚。
2026 年 7 月 22 日，清华大学生命科学学院刘念团队（清华大学张涛、天津药物研究院李秀峰为论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Condensates of the chromatin regulator ANKRD11 restrict hypertranscribed genes to safeguard development 的研究论文。
该研究通过基因筛选发现，ANKRD11对转录水平更高的基因具有更强的抑制作用，其通过相分离形成生物分子凝聚体，在空间上隔离 RNA 聚合酶 II 的转录延伸因子，作为超转录基因的“刹车”。当这种由凝聚体介导的调控作用被破坏，会导致导致器官发育异常，并成为KBG 综合征等发育障碍发病机制的基础。
基因表达的精确调控，是复杂生命的基础。高度转录的基因位点（例如超级增强子、管家基因和细胞身份基因），会消耗大量 RNA 聚合酶 II（RNA Pol II）资源以支持基本生物学功能。当这些位点不受约束时，可能破坏转录平衡，并与癌症相关。然而，在发育过程中，精确调控这些基因的机制，目前仍不明确，其失调所导致的后果也在很大程度上未知。
许多发育障碍源于单基因突变，并表现出重叠的多系统特征，提示这些疾病可能在共同的分子通路上汇聚。KBG 综合征是一种由ANKRD11基因杂合突变（包括错义、无义或缺失突变）引起的常染色体显性遗传疾病，其特征为全面发育迟缓、智力障碍、颅面部畸形和骨骼异常。该疾病表型与其他单基因疾病的重叠现象引发了是否存在共同致病机制的疑问。尽管 ANKRD11 已被证实参与基因调控，但其在疾病发病机制中的确切调控作用，目前仍不明确。
在这项最新研究中，研究团队将细胞中表达水平最高的前 2% 的基因定义为“超转录基因”（Hypertranscribed gene），他们通过两轮遗传筛选，系统研究了超转录基因的调控机制，并鉴定出一个由发育障碍相关因子组成的调控网络，这些因子共同调控这些超转转录基因的表达。研究团队重点关注了筛选中的首要候选因子——ANKRD11，并揭示了一种它优先限制超转转录基因位点的机制。
具体来说，ANKRD11 非常特别，它对转录水平越高的基因表现出越强的抑制能力。ANKRD11 蛋白结构中含有一段内在无序区（IDR），能够通过相分离在细胞核内形成油滴般的生物分子凝聚体，这些凝聚体分布在那些超转录基因周围，像一个个陷阱，捕获并隔离了关键的转录延伸因子，让它们无法与 RNA 聚合酶 II 接触，限制转录延伸，从而限制了基因转录。而 ANKRD11 如何精准定位于那些超转录基因，仍有待进一步探索。
该研究还发现，ANKRD11 的这种调控能力是脊椎动物所特有的，在果蝇等无脊椎动物中，虽然存在 ANKRD11 同源蛋白，但无法形成凝聚体。这提示了随着生物进化的复杂性，细胞需要更精细的基因调控机制来确保各个器官的正常发育。
研究团队进一步发现，在KBG 综合征患者的细胞中，ANKRD11 蛋白要么无法形成足够的凝聚体，要么凝聚体分布异常，最终导致了超转录基因的过度转录。从而揭示了 ANKRD11 凝聚体介导的调控机制被破坏会导致KBG 综合征的发病，提示了这一机制可能是相关发育障碍的共同致病通路，而开发调控这种相分离行为的新疗法，是治疗相关发育障碍的新思路。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00804-4
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
