首个国产肾素抑制剂崭露头角——司妥吉仑治疗原发性高血压Ⅲ期临床研究解读

*仅供医学专业人士阅读参考

高血压是全球范围内导致心血管疾病、脑卒中及慢性肾病的主要可干预危险因素。据统计，全球约有13亿成年人受高血压困扰 [1] 。在中国，成年人高血压患病率高达31.6%，但其控制率仅为12.9% [2] 。面对这一严峻的公共卫生挑战，基于高血压的分级、分期和分型诊治的策略，需要全方位，多系统寻求解决方案，其中寻找具备全新作用靶点、且安全有效的新型降压药物具有重要的临床意义。

近期，由我国原研的国家1类创新药直接肾素抑制剂（DRI）——司妥吉仑（SPH3127）治疗轻中度原发性高血压的全国多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究结果，正式在线发表于Drugs（《药物学》，IF=14.4）。该研究的发表，不仅为原发性高血压的临床治疗提供了新的循证医学证据，也填补了我国在直接肾素抑制剂研发领域的空白。为进一步评估DRI类药物的临床应用前景，本文将就对司妥吉仑药理学机制及Ⅲ期临床的核心关键数据进行系统阐述。

机制探索：

突破传统RAAS阻断的瓶颈

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在血压和体液稳态调节中发挥核心作用。当前降压药物如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）主要作用于RAAS通路的中下游。这种非完全的“下游阻断”因负反馈机制导致血浆肾素活性（PRA）代偿性升高 [3] 。

肾素作为RAAS级联反应的首个环节及关键限速酶，DRI能够在级联反应的最上游实现彻底且持续的阻断，从而避免肾素活性升高的弊端 [4] 。首个上市的口服DRI是阿利吉仑，其为肽模拟化合物，分子量大，而司妥吉仑作为全新一代的1类口服降压新药，与前者比较，采用非肽类的2-氨甲酰基吗啉作为核心骨架，分子量更小 [5] ，肾素抑制活性和生物利用度更高 [6] 。此外，作为首代DRI，阿利吉仑在既往的临床试验中被报告存在部分严重的不良反应 [4] 。相比之下，研究数据显示，司妥吉仑具有更好的临床安全性与耐受性潜力 [3] 。

研究设计：

两阶段设计的Ⅲ期临床试验 [3]

司妥吉仑治疗轻中度原发性高血压的Ⅲ期临床试验（NCT05359068）采用全国多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照的两阶段设计，旨在全面评估司妥吉仑的剂量-效应关系及疗效非劣效性。

第一阶段：本阶段在全国14个中心开展，共纳入129例患者，按1:1:1随机接受司妥吉仑 50 mg、100 mg、200 mg 或 缬沙坦 80 mg（每日一次，连续12周）。结果显示，治疗12周后，司妥吉仑100 mg组的平均坐位舒张压（msDBP）较基线降幅最大（达-8.17 ± 5.90 mmHg），优于50 mg组（-4.76 ± 6.47 mmHg）、200 mg组（-6.39 ± 8.64 mmHg）及缬沙坦组（-6.23 ± 6.41 mmHg）。同时，在 100 mg 和 200 mg 剂量组中，血浆肾素活性（PRA）的中位数降幅均超过了 80%（分别为 83% 和 89%）。这表明 ≥100 mg 的剂量能提供良好的 PRA 抑制作用，因此，100 mg被确立为第二阶段的推荐剂量。

第二阶段：在全国43个中心共筛查1260例患者，最终将828例符合入组标准的轻中度原发性高血压患者以1:1比例随机分入司妥吉仑100 mg组（N = 413）和缬沙坦80 mg组（N = 415），连续双盲治疗12周。其主要终点为治疗12周后msDBP较基线的变化值。

图1. 第二阶段研究设计（V访视；W周）

疗效结果：

确证非劣效性与一致性 [3]

第二阶段的研究结果以详实的数据验证了司妥吉仑的降压实力：

1. 主要终点证实非劣效性：基于治疗策略（Treatment policy strategy）的主分析显示，12周后司妥吉仑组的msDBP较基线下降了5.97 mmHg（最小二乘均值，LSM），缬沙坦组下降了6.32 mmHg。两组间差异为-0.35 mmHg（95% CI: -1.48, 0.78）。经严格的非劣效性统计检验，证实司妥吉仑100 mg的降压疗效确切，非劣于缬沙坦80 mg（p = 0.005）。

图2. 主要研究结果

2. 次要终点结果类似：在平均坐位收缩压（msSBP）方面，第10周时司妥吉仑组和缬沙坦组分别下降了11.1 ± 15.0 mmHg和11.2 ± 15.5 mmHg，展现出相似的降压轨迹。在第2、4、6、8、10、12周的随访中，两组在总体有效率和血压达标率上也呈现出高度一致的趋势。

3. 广泛的亚组获益：亚组分析显示，无论患者年龄是否达到65岁、无论性别、无论基线msDBP是否超过100 mmHg，司妥吉仑组与缬沙坦组在各亚组人群中均展现了相当的降压效果，疗效稳定一致。

安全性特征：

耐受性良好，风险可控 [3]

降压药物需长期服用，安全性是临床关注的核心。在12周的双盲治疗期间，司妥吉仑展现出良好的安全性特征。

研究数据显示，司妥吉仑组的药物不良反应（ADR）发生率为8.3%（34例），略低于缬沙坦组的10.0%（41例）。研究期间两组均未发生严重的ADRs，且均未出现CTCAE级别≥3级的药物不良反应。所有上报的严重不良事件（SAE，两组各占1.2%）经评估均与研究药物无关。使用RAAS抑制剂时，临床医生普遍关注血钾升高的风险。本研究中，司妥吉仑组的高钾血症发生率极低，仅为0.2%（1例），缬沙坦组为0.5%（2例），证实了司妥吉仑的电解质安全性。

整个治疗期间未发生严重药物不良反应。对于使用RAAS抑制剂常需要关注的高钾血症，司妥吉仑组的发生率极低（仅为0.2%），未见增加趋势。同时，患者极少出现传统降压药常见的咳嗽、腹泻、皮疹、血管性水肿等不良反应。

研究局限性与展望

该研究在学术客观性上也探讨了其存在的局限：首先，研究人群仅限于中国患者，数据向其他地域或种族外推时需持谨慎态度；其次，双盲观察期为12周，更长期的安全性及靶器官保护作用有待于正在进行的40周长期延伸随访期（累计最长52周）结果的公布；最后，研究聚焦于前期剂量探索研究确定的最佳剂量100 mg，未来可能需要更多研究来描绘其更完整的剂量-反应曲线。

小结

司妥吉仑该项大样本、多中心Ⅲ期临床研究显示：作为一种阻断RAAS限速酶的创新DRI，每日一次口服100 mg司妥吉仑能够为轻中度原发性高血压患者提供强效、稳定的降压作用。其不仅在降压幅度上非劣于经典药物缬沙坦，且临床耐受性良好（更低的总体ADR及高钾血症风险）。为中国高血压单药治疗策略增添了一项安全且有效的“源头降压”新选择，也为探索原发性高血压的机制治疗提供了重要的循证依据。

参考文献：

[1] Mills KT, Stefanescu A, He J. The global epidemiology of hypertension. Nat Rev Nephrol. 2020;16:223–37.

[2] 国家心血管中心. 中国心血管健康与疾病报告2024概要[J]. 中国循环杂志，2025：40（06）：521-559.

[3] Lv, Q., Ma, C., Wang, F. et al. Efficacy and Safety of SPH3127 Tablet, a Novel Direct Renin Inhibitor, in Patients with Mild-to-Moderate Essential Hypertension: A Phase III Randomised Trial. Drugs (2026). https://doi.org/10.1007/s40265-026-02315-z

[4] De A, Calcutta A, Della Pietra GP, Loffredo D, Vigilante R, Di Paola R, et al. Potential role of Aliskiren in cancer modulation compared to other Renin-Angiotensin inhibitors: an in-depth review. Eur J Pharmacol. 2025;1008:178312.

[5] Iijima D, Sugama H, Takahashi Y, et al. Discovery of SPH3127: A Novel, Highly Potent, and Orally Active Direct Renin Inhibitor. J Med Chem. 2022;65(16):10882-10897.

[6] Zhang L, Mao Y, Gao Z, Chen X, Li X, Liu Y, et al. The non-clinical pharmacokinetics and prediction of human pharmacokinetics of SPH3127, a novel direct renin inhibitor. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2020;45:15–26.

专家简介

张宇清 教授

• 中国医学科学院阜外医院心内科 主任医师
  

• 中国高血压联盟副主席兼秘书长
  

• 中国医疗保健国际交流促进会高血压分会副主任委员、青年学部主任委员
  

• 中国肥胖联盟执行主席
  

• 中国医师协会心衰专业委员会委员
  

• 北京高血压防治协会副会长
  

• 国际高血压学会亚太地区顾问团主席
  

• 世界高血压联盟特别大使（Special Ambassador)
  

• Journal of Clinical Hypertension副主编，Journal of Hypertension、Hypertension Research、中华心血管病杂志、中华高血压杂志、中国医学前沿杂志等杂志编
  

• 2005-2024年中国高血压防治指南、2024年肥胖症诊疗指南写作组成员
  

• 主要研究方向：高血压与心衰和心血管代谢异常

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