口服小分子GLP-1RA 全景解析｜安徽万邦医药：深耕代谢创新研发，赋能内分泌靶点产业化落地

来源：市场资讯

（来源：安徽万邦医药）

在代谢创新药赛道高速爆发的当下，GLP-1受体激动剂已成为减重、降糖领域的突破性核心靶点。近年来口服小分子GLP-1RA凭借无创给药、合成成本可控、成药性灵活优化、副作用可定向调控等独特优势，突破了多肽药物的技术瓶颈，成为全球药企创新角逐的核心焦点。安徽万邦医药深耕代谢创新药领域，持续赋能内分泌多靶点药物研发，加速前沿技术临床落地与产业转化。本文系统剖析小分子GLP-1RA的药理机制与研发逻辑，为小分子GLP-1创新药的差异化研发与产业化提供行业参考。

一、GLP-1减重的药理学机制

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）主要通过中枢与外周双重通路协同发挥减重效应。

1） 在中枢，GLP-1RA通过调控促食欲、抑食欲两条信号通路作用于中枢神经系统。参与上述通路的下丘脑弓状核（ARC）、室旁核（PV）等神经元中高表达 GLP-1 受体。弓状核包含两类功能完全相反的神经元：一类是促食欲神经元，另一类为抑食欲神经元。GLP-1RA激活神经元中的受体后，会增强诱导饱腹感神经元活性，同时抑制介导饥饿感的神经元活性。

2） 在外周，GLP-1RA可以通过调节生长激素释放肽、YY肽等胃肠激素的分泌，增强饱腹感信号传递。同时GLP-1RA也可以通过减慢胃排空和胃酸分泌引发消化不良、延长饱腹感，进而减少饥饿感和食物摄入量。

GLP-1受体激活后减重通路

二、小分子作用机制

GLP-1R广泛分布，胰岛β细胞表达量最高；胰腺外，胃肠道、心脏、肾脏、肺、中枢神经系统均有表达。β细胞GLP-1R主要定位于细胞膜，也可内吞进入内体，参与长效胞内信号传导。

GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体（GPCR），由胞外N端结构域（ECD）和7次跨膜螺旋结构域（TMD）组成。内源性GLP-1结合时先由C端螺旋锚定ECD，N端随后嵌入跨膜深结合口袋，进而引发螺旋束构象重排。受体激活后有两条主要信号分支：一条是偶联Gs蛋白，触发cAMP-PKA-EPAC2级联反应，这是促胰岛素分泌的核心通路；另一条是β-arrestin支路，活化受体被磷酸化后招募β-arrestin以终止G蛋白偶联并介导内吞和胞内转运，β-arrestin还会启动其他通路可能引发消化道不良反应。

不同于内源性GLP-1的两步结合模式，小分子GLP-1RA结合受体的结构区域存在差异：绝大多数为正构配体，直接占据内源性GLP-1的结合口袋、模拟其激动活性；少数变构配体结合受体别构位点，增强受体对内源激素的应答水平。多数小分子GLP-1R激动剂设计为偏向激动剂（biased agonist），选择性激活G蛋白通路而尽量避免β-arrestin招募，理论上可减少受体脱敏并降低部分副作用。

内源性GLP-1均衡激动两条通路；设计的多肽模拟物也是均衡激动；小分子大多为偏向激动

三、小分子GLP-1RA发展历程

相比较肽类GLP-1RA，小分子具有独特的优势点：

1）给药便捷性大幅提升-无需注射，口服顺应性好；

2）不受多肽口服吸收限制-肽依赖大量促渗剂等；

3）成本优势-小分子合成更经济；

4）化学空间灵活-可灵活设计优化成药性、选择性和透脑率等；

5）适用人群更广；

6）更便于专利突破和差异化。

虽然上世纪 90 年代业界已启动小分子GLP-1RA研发，但因小分子难以模拟多肽与受体的大范围结合特征，且缺乏GLP-1R 三维结构支撑，研发仅能依托无导向盲筛。早期候选分子大多激动活性不足，或成药性严重缺陷，直至 Boc5 问世，该领域才实现开创性突破。

3.1第一个体内有效的小分子GLP-1RA

上海药物研究所王明伟团队通过高通量筛选48,160个化合物，发现SH14800具备初步活性，经结构修饰获得NC133908和NC133909。二者在DMSO溶液中不稳定，自发水解环化生成S4P和Boc5。

S4P最高仅能达到GLP-1最大效应的37%，为部分激动剂；Boc5可完全激活通路，为全激动剂。

大鼠口服 20 mg/kg、小鼠口服 250 mg/kg Boc5 后，体内血药浓度较低；而腹腔注射（ip）、静脉注射（IV）均可检出稳定血药水平，大鼠腹腔给药半衰期 35.4 h，小鼠 12.1 h。长期口服或腹腔给药可降低动物血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）及体重；单次急性给药可剂量依赖性抑制摄食。

尽管 Boc5 的临床前研究结果前景可观，但受口服生物利用度低、药代动力学特性不佳、难以维持稳定体内药物暴露量等多重因素制约，其治疗潜力受限，最终未能推进至人体临床试验阶段。

3.2 早期偏向性激动剂TT-OAD2

由vTv Therapeutics开发，高通量筛选时针对性设计筛选偏向特征，筛选得到偶氮蒽稠环类苗头化合物经过改造得到TT-OAD2。该分子可以选择性激活cAMP-PKA通路，即便在高剂量下，对钙离子通路、细胞外调节蛋白激酶ERK1/2的激活作用也很微弱，同时无法招募β-arrestin1，证实其为偏向性，对Gs核心通路的药效低于内源GLP-1，属于偏向性部分激动剂。由于TT-OAD2分子成药性较差，经过优化得到下一代分子-TTP273（结构未确定）。

TTP273为偏向性全激动剂。人体给药后吸收速度快，血浆达峰时间约 2 小时，平均终末消除半衰期约 6 小时。12周IIa期实验结果：每日一次 150 mg和同等剂量每日两次给药组减重幅度均较小：每日一次组平均减重 0.9 kg，每日两次组 0.6 kg，未呈现明显剂量效应关系。安全性数据显示，两个给药组恶心发生率均低于安慰剂组，全程无呕吐病例，胃肠道耐受性表现良好。

原研II期后停止推进，国内华东医药1000万美元首付款引进后，国内开展II期临床结果相似，放弃后续推进。

3.3Danuglipron (PF-06882961) / Lotiglipron / PF-06954522

辉瑞通过增敏型高通量筛选体系从自己的280万分子库中筛选得到苗头化合物，通过结构优化得到目标分子。其诱导cAMP生成的EC₅₀为 13 nM，该化合物可完全激活 cAMP 信号通路，部分激活钙离子动员、细胞外调节蛋白激酶 1/2（ERK1/2）磷酸化以及 β- 抑制蛋白相关信号通路。

Danuglipron动物中清除率较高，半衰期较短（大鼠1.1h，食蟹猴1.9h），生物利用度低至中等；人体中半衰期4.3~6.1h，达峰时间2~6h，无食物效应影响。IIb期试验（NCT04707313，26/32周，未合并T2DM的肥胖人群）：每日两次口服40~200 mg，经安慰剂校正后体重降幅5.0%~12.9%；但38%受试者中途停药，高剂量组停药主要原因系胃肠道不良反应。

尽管Danuglipron在降糖、代谢改善、心脏保护方面前景良好，但辉瑞公司已于 2025 年 4 月正式终止其全部临床开发。该决策源于一项 II 期剂量优化试验中观察到无症状肝酶升高现象，虽停药后肝酶异常可自行恢复，辉瑞仍叫停了本品所有研发工作。另一个类似结构分子Lotiglipron也是因为肝酶升高于2023年终止研发。

辉瑞后续开发的第三个分子PF-06954522（在Lotiglipron结构基础上将末端吡啶环替换为苯环并增加F原子），由辉瑞与日本Sosei Heptares联合研发。I期数据显示Tmax 1~3小时，t½ 6~8.4小时；耐受整体较好且无肝酶升高风险，但经评估疗效与商业竞争力不足，该分子亦终止研发。

值得注意的是，后续多个与Danuglipron/Lotiglipron结构相似的分子（由其他公司独立开发）在临床中均未观察到肝酶升高信号。

3.4 第一个获批的小分子Orforglipron

本药物最早开发来源于罗氏子公司中外制药（Chugai Pharmaceutical）。Chugai通过高通量筛选得到通过系统优化母核骨架并扩充与受体的相互作用药效片段，最终筛选得到Orforglipron。

Orforglipron通过独特的变构结合模式激活受体——仅结合于TMD疏水口袋，完全不接触ECD，属于偏向G蛋白通路的部分激动剂，对β-arrestin招募作用极弱；对B类GPCR亚型选择性极高。

Orforglipron吸收迅速，暴露量与剂量成正比，单次给药消除半衰期约 25~35 小时，支持每日一次口服。健康受试者中位达峰时间 4~12 小时，2 型糖尿病患者为 4~8 小时，口服生物利用度 30%~40%。关键III期数据——ATTAIN-1试验（72周，肥胖成人）：最高剂量36 mg组平均减重12.4%，安慰剂组仅下降0.9%；59.6%受试者体重下降≥10%，39.6%减重幅度≥15%。ATTAIN-2（合并T2DM肥胖）：减重7.9%，HbA1c降低1.4%。安全性方面，整体耐受性良好，恶心、呕吐、便秘、食欲下降等GI不良反应多为轻至中度，主要出现在初始给药或剂量递增阶段；低血糖事件罕见，无重度低血糖报道。

同类代表性分子 ECC5004 与 Aleniglipron 在 II 期临床展现出优于 Orforglipron 的减重疗效；三者不良反应大类相近，均以胃肠道反应为主，但耐受细节与特殊安全风险存在区别。

四、GLP-1 研发复盘与前沿展望

从上海药物所Boc5的开创性发现到Orforglipron上市已经历经20多年，任何一个领域都要经历艰难探索到豁然开朗再到赛道逐渐拥挤，但是机会永远存在，后续口服小分子GLP-1RA赛道呈现以下核心趋势：

1. 更强效力——新锚定位点的发现。同源康医药TY-3002发现了Orforglipron未能覆盖的ECD-TMD界面，引入"双氢键帽"策略将其锁定于活性构象，DIO小鼠21天减重31.5%（vs. Orforglipron 22.8%），证明Orforglipron的化学空间远非终点。同时TY-3002引入"溶解度开关"，显著提升动力学溶解度和生物利用度。

2. 多靶点小分子——突破单靶减重平台期。硕迪生物已布局ACCG-2671（行业首个口服小分子胰淀素受体激动剂），后续可参照司美格鲁肽+胰淀素（CagriSema）的范式，与Aleniglipron联用。

3. 内源性GLP-1增效剂（Ago-PAMs）——本身是部分激动剂，又能极大增强内源性GLP-1。这一独特机制意味着药物不替代而是"放大"生理GLP-1反应，理论上有更好的安全窗口和更少的低血糖风险。

安徽万邦医药：内分泌多靶点药物研发加速器

安徽万邦医药深耕代谢疾病领域多年，已积累多肽类、小核酸类等多类型代谢药物的丰富临床研究经验，覆盖从早期探索到上市申报的全流程服务，凭借专业、高效的全链条服务能力，致力于为您解决以下三大核心焦虑：

怕难？——拥有覆盖2型糖尿病、肥胖、MASLD 等适应症的庞大临床与受试者资源库，可快速启动高难度项目。

怕慢？——安徽万邦医药提供代谢领域全链条一站式服务（处方→申报），具备多肽项目应急预案与DSMB对接经验，大幅缩短研发周期。

怕错？—— 多检测平台协同验证，数据严谨可靠，国家局核查100%通过，可支持中美及中欧全球合规申报。

万邦医药以深厚的代谢领域研发积淀，助力您的GLP-1类创新药项目，快速驶入商业化快车道！欢迎咨询合作~

参考文献：

1：Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist

2：Activation of the GLP-1 receptor by a non-peptidic agonist

3：Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonists: A Promising Pharmacological Approach

4：A nonpeptidic agonist of glucagon-like peptide 1 receptors with efficacy in diabetic db/db mice

5：Current Insights, Advantages and Challenges of Small Molecule Glucagon-like Peptide 1 Receptor Agonists: A Scoping Review

6：Orforglipron: A Comprehensive Review of an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity and Type 2 Diabetes