北京
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“健康与疾病的发展起源（DOHaD）”假说近年来在科学界备受关注，该理论指出，生命早期的不良因素会持久地影响子代的代谢编程，从而增加成年后患肥胖等代谢疾病的风险。在众多影响因素中，母体营养状况和肠道微生物群被认为是调节后代健康的关键枢纽。
维生素B12缺乏是一个全球性且常被忽视的公共卫生问题，在孕妇和哺乳期妇女中尤为普遍。虽然近期的流行病学和初步研究已经将母体低维生素B12水平与成年后代的高肥胖风险及胰岛素抵抗联系起来，但这一现象背后的具体生物学机制仍未被破解。
今日，《细胞·代谢》发表了来自重庆医科大学科研团队的论文，研究者们发现，母体围产期维生素B12缺乏会阻断假长双歧杆菌（Bifidobacterium pseudolongum）经乳汁向子代的垂直传递，进而导致子代体内乙酸水平下降，最终通过抑制Ffar2-Ehhadh通路，显著加剧子代成年后的肥胖易感性。
研究人员构建了母体维生素B12剥夺（VBD）小鼠模型，雌性小鼠在交配前3周就开始被剥夺饮食中的维生素B12，这种缺乏状态一直贯穿整个妊娠期和哺乳期。结果显示，与对照组（CON）相比，不仅VBD母鼠出现了葡萄糖代谢受损和不良妊娠结局，其子代在断奶后给予高脂饮食（HFD）时，表现出更严重的饮食诱导型肥胖（DIO），出现显著的体重增加和脂肪积累。
通过宏基因组测序和16S rRNA测序，研究者发现VBD母鼠及其子代的肠道菌群发生了显著的代谢功能改变。在众多发生变化的菌群中，假长双歧杆菌（B. pseudolongum）在两代小鼠体内的丰度均显著降低。
维生素B12缺乏诱导的子代肥胖易感性，高度依赖于肠菌的存在。在无菌状态下，VBD母鼠并不能诱导子代肥胖表型的恶化；将对照组的肠菌移植给VBD母鼠或子代，也可以逆转不良表型。
在定植11种常见共生菌的标准化小鼠肠道菌群模型（OMM11）中，如果仅剔除假长双歧杆菌，即使在正常饮食下，小鼠也直接重现了VBD诱导的子代肥胖易感性增加的表型。
那么这株关键的细菌又是如何从母鼠到子代的呢？
研究者在母鼠的乳汁中成功分离并检测到了活的假长双歧杆菌，且VBD饮食显著降低了乳汁中该菌的丰度。通过交叉抚育和乳汁微生物群移植实验，证实了哺乳期是通过乳汁获取该菌、进而决定子代长期代谢健康的关键时间窗口。
通过对血液进行短链脂肪酸（SCFAs）靶向代谢组学分析，发现伴随假长双歧杆菌减少，子代体内唯一显著下降的短链脂肪酸是乙酸。如果在哺乳期为VBD子代直接补充乙酸，能够达到与补充假长双歧杆菌同样缓解肥胖的效果。
乙酸能够激活脂肪组织上的游离脂肪酸受体2（Ffar2）。Ffar2的激活会进一步上调关键酶烯酰辅酶A水合酶和3-羟酰辅酶A脱氢酶（Ehhadh）的基因表达。Ehhadh是一种负责催化脂肪酸分解的核心酶，其表达上调直接促进了脂肪酸氧化，从而抑制了脂肪的过度积累。
敲除小鼠Ffar2基因后，即使为哺乳期母鼠补充假长双歧杆菌，也无法挽救VBD子代成年后的易胖体质。
本研究强调了围产期营养对后代长期代谢表型的影响，提示在临床指南中，应更加重视孕妇及哺乳期妇女维生素B12状态的监测与补充，这可能是预防儿童乃至成人肥胖的高效策略。
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参考资料：
[1]Liu Z, Yang X, Feng H, et al. Maternal vitamin B12 deprivation exacerbates offspring obesity by reducing early-life colonization with Bifidobacterium pseudolongum. Cell Metabolism. 2026;38:1-16. doi:10.1016/j.cmet.2026.06.022
本文作者丨代丝雨
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