小细胞肺癌的“诸神黄昏”

文 | 破茧Bio

小细胞肺癌（SCLC），人类历史上预后最差的肿瘤类型之一，五年生存率长期徘徊在5%-10%之间。过去三十年间，无数创新疗法在SCLC折戟沉沙，每年约25万例新发SCLC患者急盼新疗法的突破。

相关数据显示，小细胞肺癌约占全球肺癌确诊病例的15%，是肺癌中侵袭性最强的亚型。约三分之二的患者在确诊时已处于广泛期。尽管一线免疫联合化疗已将广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的中位总生存期提升至12-15个月，但长期生存率依然极低。更棘手的是SCLC极易发生中枢神经系统转移，高达70%的患者会出现脑转移。一旦含铂化疗失败，后线治疗选择极为有限且疗效欠佳。

正是基于如此庞大的临床缺口，使得SCLC成为新药研发竞争的重要战场。这其中，DLL3（Delta样配体3）靶点最为关键。DLL3是Notch信号通路的抑制性配体，在85%以上的SCLC患者肿瘤细胞表面高度表达，而在正常成人组织中几乎完全沉默。这种近乎完美的肿瘤特异性，让它成为精准治疗梦寐以求的突破口。

一场围绕DLL3靶点的小细胞肺癌的竞赛，早已悄然打响。

01 靶点上限不断刷新

第一个验证DLL3靶点成药性的是安进。其塔拉妥单抗采用的是DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器（TCE）技术，于2024年5月获FDA加速审批，用于在铂类化疗后疾病进展的ES-SCLC患者（二线疗法），标志着该靶点从理论探索迈向临床应用的重大突破，一举打破了ES-SCLC长期以来仅依赖PD-1联合化疗的治疗困境。

塔拉妥单抗的获批，填补了ES-SCLC缺少二线靶向药的空白，让患者拥有了更好的治疗选择。正因如此，其上市后的第一个完整财年就斩获6.27亿美元的营收，药品峰值更有望触及30亿美元大关。

后来披露的III期DeLLphi-304研究数据，夯实了塔拉妥单抗SCLC二线疗法金标准的地位。该研究共随机入组509例患者，1:1分配至塔拉妥单抗组或化疗组 。在之后的ASCO大会上，安进披露了DeLLphi-304的主要分析数据：塔拉妥单抗组患者中位OS为13.6个月 vs 8.3个月（HR=0.60，死亡风险降低40% ），中位PFS为4.2个月 vs 3.2个月（HR=0.72），ORR为35% vs 20%。对比数据不难发现，塔拉妥单抗较对照组提升明显。

图：DeLLphi-304数据

今年7月，欧盟EMA的CHMP也基于DeLLphi-304数据推荐批准塔拉妥单抗用于复发ES-SCLC。此外，DeLLphi-304研究的事后分析进一步显示，塔拉妥单抗能显著延缓中枢神经系统（CNS）进展——基线有脑转移的患者中，塔拉妥单抗组中位CNS无进展生存期为6.5个月 vs 化疗组4.2个月（HR=0.40），中位OS为13.9个月 vs 6.8个月（HR=0.51）。无论基线是否存在脑转移，塔拉妥单抗均能提高患者的OS。

但这仅是DLL3靶点的开始。自塔拉妥单抗后，再鼎医药的DLL3 ADC药物ZL-1310，在2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上一鸣惊人，让全世界意识到TCE并不是DLL3靶点的全部。

再鼎医药的ZL-1310（简称zoci）采用了新型TMALIN®技术平台设计，旨在解决第一代ADC常见的脱靶毒性问题。其作用机制更为"直接"：携带细胞毒性载荷（拓扑异构酶1抑制剂）的抗体精准识别DLL3后内化进入肿瘤细胞，从内部释放毒素摧毁癌细胞。

后续，再鼎医药披露了ZL-1310治疗ES-SCLC二线疗法的I期数据。截至2025年4月1日，共纳入89例患者，其中二线治疗中所有剂量组（n=33）的客观缓解率（ORR）为67% ，而1.6mg/kg剂量组（n=14）中ORR达79% ，疾病控制率（DCR）达100%。89%的患者肿瘤负荷减轻，中位缓解持续时间尚未达到。在基线伴有脑转移的患者中，ZL-1310同样展现出显著活性。

2025年10月，再鼎医药公布了包含115例患者的最新I期数据，1.6mg/kg剂量组二线治疗的ORR为68%。所有剂量组及所有治疗线次的中位缓解持续时间达6.1个月。凭借优异的I期数据，再鼎医药在当月启动了ZL-1310单药治疗二线及以上ES-SCLC的全球注册性III期研究，成为全球最早进入III期临床的DLL3 ADC药物。

继再鼎医药后，百利天恒也看中了DLL3 ADC药物的机会。在今年落幕的ASCO上，百利天恒披露了DLL3 ADC药物BL-M14D1治疗ES-SCLC二线疗法的I期数据：二线SCLC患者（4.0mg/kg）中位PFS达8.1个月，确认的ORR达71.4% ；后线神经内分泌癌（NEC）患者（4.5mg/kg）6个月PFS率高达67.1%，确认的ORR达38.7%。较传统治疗双双翻倍，展现出成为Best-in-Class的潜力。

图：BL-M14D1临床数据

BL-M14D1能够精准识别表达DLL3的小细胞肺癌细胞，通过载荷直接杀伤肿瘤细胞。同样凭借优异的I期数据，BL-M14D1开启了全球III期临床，成为全球第二款迈入III期临床开发的DLL3 ADC药物。尤为值得关注的是，百利天恒全资子公司SystImmune在美国独立自主推进了这项III期临床（BL-M14D1-LC-301）——评估BL-M14D1联合阿替利珠单抗用于ES-SCLC一线治疗，这是全球首个针对ES-SCLC一线治疗的ADC联合免疫临床，也是百利天恒独立开展的首个全球III期临床研究。

一次又一次的疗效刷新，透露出DLL3 ADC药物在SCLC领域强大的治疗潜力，亦为SCLC的后续竞争埋下伏笔。

02“安进联盟”

塔拉妥单抗，前有霸主，后有追兵。

虽然塔拉妥单抗已经拿下ES-SCLC二线疗法的"基石地位"，但ES-SCLC一线市场才是最为关键的战场，这才是决定其未来的"胜负手"。同时，塔拉妥单抗还需要面对DLL3 ADC药物的凶猛来袭，如何巩固住二线金标准的地位也是安进需要面对的重要课题。

从已开展的III期临床研究来看，安进和百济神州已经针对塔拉妥单抗开展了小细胞肺癌三线、二线到一线的全面研究，同时还覆盖了维持/巩固治疗。

针对ES-SCLC一线市场，塔拉妥单抗选择做"加法"：采用与"现霸主"度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）联用的方式冲击市场。现阶段，ES-SCLC一线疗法分为两部分，首先是"化疗+免疫"4周期，之后单用免疫疗法进行维持。针对这两部分，安进分别设置了III期临床DeLLphi-312和DeLLphi-305进行验证，以期把免疫疗法替换为"塔拉妥单抗+免疫"。

图：ES-SCLC一线标准疗法，来源：华福证券

目前，这两项临床均处于进行之中。如果最终的疗效数据不俗，那么塔拉妥单抗就成功分得ES-SCLC一线疗法的蛋糕。

另一方面，面对来势凶猛的DLL3 ADC药物，塔拉妥单抗没有选择在ES-SCLC二线市场硬刚，而是采取"合纵连横"的策略。2026年4月，安进宣布与再鼎医药合作，开展塔拉妥单抗与ZL-1310联用的早期临床。作为该合作协议的一部分，安进将申办一项全球1b期研究，评估ZL-1310联合塔拉妥单抗在ES-SCLC患者中的安全性和有效性；再鼎医药将保留ZL-1310的完整所有权。这么做的目的就是希望能够通过"联盟"的方式提高ES-SCLC二线市场的门槛。

这种"ADC+双抗"联合策略的科学逻辑在于利用两种互补机制对DLL3靶点形成"立体化打击"。ADC带来的肿瘤细胞死亡可能释放更多抗原，进一步激活T细胞；而双抗激活的T细胞也可能增强ADC的内化效率，这种协同效应为克服肿瘤异质性和耐药性提供了可能。

由于TCE与ADC属于完全不同的两种机制，因此它们存在序贯应用的潜力。当"TCE+ADC"成为ES-SCLC二线市场的"新基石"，这就相当于显著提高了ES-SCLC二线市场的竞争门槛。再鼎医药的ZL-1310 III期临床试验也已将"塔拉妥单抗经治后的3L患者"纳入治疗组。

对于安进而言，塔拉妥单抗最大的优势就是先发优势，它正希望通过巧妙的临床设计，将ES-SCLC这块蛋糕吃透。

03“进击的后浪”

面对安进与再鼎医药组建的"联盟"，"后来者们"展开了迅猛的冲锋。

首当其冲的是"直捣黄龙"的百利天恒。继ASCO年会披露惊喜的数据后，百利天恒全资子公司SystImmune在美国迅速开展III期临床：BL-M14D1联合免疫治疗用于ES-SCLC一线治疗。这不仅是全球首个针对ES-SCLC一线治疗的ADC联合免疫临床，同时也是首个由百利天恒海外全资子公司独立牵头、自主主导的全球III期临床试验。

这一次，百利天恒并未将主要资源投入已被塔拉妥单抗主导的二线市场，而是选择与其正面竞争ES-SCLC一线疗法这块最大的蛋糕。

当然，这并不意味着百利天恒将放弃ES-SCLC二线疗法的竞争，只不过在安进"联盟"成立后，再去死磕二线疗法已然意义不大，倒不如将核心资源投入到更关键的一线市场之中。

其次则是"全新机制"的泽璟制药的DLL3三抗（ZG006）。ZG006是全球首个针对DLL3靶点的三特异性抗体（DLL3×DLL3×CD3） ，具有First-in-Class的分子形式。ZG006的抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞，将T细胞拉近肿瘤细胞，从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。

在分子工程层面，ZG006通过多重结构创新实现了高效与安全的平衡：双DLL3结合臂设计可同时针对DLL3上两个不同位点形成协同效应；弱化CD3结合亲和力可在保证T细胞有效募集的前提下降低非特异性T细胞活化风险，从源头改善细胞因子释放综合征（CRS）等安全性问题。

目前， ZG006已获得美国FDA和中国NMPA的临床试验许可，并被美国FDA授予孤儿药资格认定，同时被CDE纳入突破性治疗品种。在2025年CSCO年会上，泽璟制药公布了ZG006的II期临床数据：三线及以上SCLC患者中，10mg Q2W组和30mg Q2W组的最佳缓解率（ORR）分别为60.0%和63.3%，确认的缓解率均为53.3% ，疾病控制率分别为73.3%和70.0%。ZG006对DLL3高、中和低表达的患者均表现出良好的抗肿瘤活性。

2025年12月31日，泽璟制药宣布与全球生物制药巨头艾伯维就ZG006达成全球战略合作与许可选择权协议。艾伯维将获得ZG006在大中华区以外市场的独家开发与商业化权利，泽璟制药保留大中华区全部权益。该交易首付款即达1亿美元，总潜在价值超过12亿美元。这一合作不仅刷新了中国创新TCE分子"出海"的重要里程碑，也再次将DLL3靶点推向SCLC治疗舞台的中心。

图：ZG006授权合作公告

值得玩味的是，艾伯维早年引进的Rova-T（DLL3-ADC）曾因III期失败而折戟，如今以更高昂的代价再次押注DLL3，只不过这次选择了TCE三抗路线。

不过ZG006目前所开设的III期临床并未覆盖至一线疗法，即使后续ZG006成功拿下了ES-SCLC二线疗法，也极有可能遭到"安进联盟"的正面对抗。尽管最终的结果犹未可知，但正面碰撞似乎已经在所难免。

除这两家公司外，恒瑞医药与信达生物的DLL3 ADC亦十分值得关注。尽管他们并没有进入到临床III期，但却均实现BD出海：恒瑞医药以7500万美元首付款将DLL3 ADC药物SHR-4849 授权给了美国IDEAYA Biosciences公司；信达生物则以8000万美元首付款将DLL3 ADC药物IBI3009授权给了罗氏。这两款早期被授出的药物，也极有可能成为SCLC后续竞争的“变量”。

图：恒瑞医药与信达生物的DLL3授权合作

此外，先博生物的DLL3 CAR-T疗法也已获CDE受理，进一步丰富了DLL3靶点的技术路线版图。

04 战鼓已经擂响

DLL3靶点正经历“诸神黄昏”，已从单一技术路线的独角戏，演变为双抗、ADC、三抗同台竞技的群雄逐鹿。塔拉妥单抗的先发优势、ADC药物的疗效突破、联合疗法的壁垒构建、以及后来者对一线市场的正面冲锋，共同勾勒出小细胞肺癌治疗格局剧变的前夜。

从Rova-T的折戟沉沙到塔拉妥单抗的获批上市，DLL3靶点走过了从备受质疑到王者归来的曲折历程。如今，双抗、ADC、三抗、CAR-T等多技术路线同台竞技，联合疗法的壁垒构建与一线市场的正面冲锋此起彼伏，一场围绕DLL3的"军备竞赛"已然全面展开。

对于每年数十万患者而言，这场战争的终局不应只是商业上的成败，更应是生存曲线的每一次艰难上移。谁能最终加冕，答案尚未揭晓，但战鼓已经擂响。