Acta Neuropathol丨亓超等揭示MAPT突变致Pick病tau蛋白纤维结构

Tau 蛋白是一种微管相关蛋白，在成年人大脑中有六种异构体，主要通过选择性剪接产生。 Tau 蛋白的异常聚集与超过 20 种神经退行性疾病相关，这些疾病统称为 tau 疾病（ tauopath ies ） ，包括阿尔茨海默病（ AD ）、 Pick 病（ PiD ）、进行性核上性麻痹（ PSP ）等。 MAPT 基因突变可导致常染色体显性遗传的额颞叶痴呆合并帕金森综合征（ FTDP-17T ），其病理特征为脑内 tau 蛋白纤维聚集。 Pick 病是一种罕见的额颞叶痴呆 (FTD) ，典型病理表现为 “Pick 小体 ” ，主要由 3R tau 蛋白构成。此前研究已发现，部分 MAPT 突变（如 ΔK281 ）可导致 Pick 病样的 tau 纤维结构。然而，不同突变如何影响 tau 纤维的折叠构象，仍缺乏系统研究。

近日， 北京大学基础医学院 亓 超 研究员 与 英国MRC - LMB 的Sjors H.W. Scheres和Michel Goedert团队 等 在 Acta Neuropathologica 杂志 发表题为The Pick fold in tau filaments from human MAPT mutants的研究论文。研究团队利用冷冻电子显微镜（cryo-EM），解析了携带四种不同MAPT突变（ D252V 、 G272V 、 S320F 、 ΔG389-I392 ）的FTDP-17T患者脑内tau纤维的高分辨率结构。

本研究 核心发现如下：

1. D252V 与 ΔG389-I392 突变保留经典 Pick 折叠

• 这两种突变位于纤维核心区之外或末端，未影响 tau 纤维的整体构象，仍形成典型的 Pick 折叠结构。

• 患者脑内同时存在野生型和突变型 tau 蛋白，表明二者共组装进入纤维。

2. G272V 与 S320F 突变诱导 Pick 折叠变体

• G272V 位于 R1 重复区的 “ 269 QPGGG 273 ” 连接段，突变后缬氨酸侧链插入疏水口袋，导致纤维 “ 长臂 ” 区域相对 “ 茎 ” 区旋转约 25° ，形成更开放的构象。

• S320F 位于 R3 重复区，苯丙氨酸侧链插入另一疏水口袋，虽远距离但同样诱导长臂旋转约 20° ，形成类似的开放构象。

3. 不同突变影响胶质细胞 tau 包涵体形成

• D252V 和 ΔG389-I392 突变患者脑内不仅存在神经元 Pick 小体，还大量出现星形胶质细胞和少突胶质细胞的 tau 包涵体。

• G272V 和 S320F 突变则几乎无胶质细胞包涵体，提示突变对细胞类型选择性具有差异。

4. 体外重组体系再现 Pick 折叠及其变体

• 研究团队利用含 12 个磷酸化模拟突变（ PAD12 ）的重组 3R tau 蛋白，并引入相应突变，以脑源 tau 纤维为种子，成功诱导出 Pick 折叠及其变体。

本研究 系统揭示了 MAPT 突变对 tau 纤维折叠构象的调控机制 ，并提出以下重要观点：

• 同一病理折叠（ Pick fold ）可由不同突变诱导，且存在结构变体 ，这为 tau 疾病的结构分类提供了新维度。

• 突变位置与纤维构象变化密切相关 ：位于核心区的突变（如 G272V 、 S320F ）可改变整体折叠，而位于末端或外部的突变（如 D252V 、 ΔG389-I392 ）则不影响构象。

• 体外重组体系虽能复现部分结构，但仍需优化 ，以实现更精准的疾病模型构建。

• 实现基于高分辨率结构的 FTDP-17 疾病分类， 为精准临床诊断提供依据 。

图 : 基于结构 的 FTDP-17T tau 纤维 分类 。

该研究为 基于 tau 纤维结构的诊断标志物开发与特异性药物设计 奠定了基础。未来，通过结构 指导 策略筛选特异性靶向 Pick 折叠或其变体的小分子或抗体，将成为 Pick 病治疗的重要方向。

原文链接：https://doi.org/10.1007/s00401-026-03049-8

亓 超 ，北京大学基础医学院生物物理系、教育部 / 卫健委神经科学 重点实验室研究员、博士生导师。获得国家海外高层次人才青年项目，北京大学博雅青年学者。长期从事细胞跨膜信号转导、神经退行性疾病和结构生物学领域研究。 现因课题发展需要，诚聘博士后 1–2 名，诚邀具备生物化学、生物物理学、神经科学或相关背景的青年才俊加入，共同探索生命 奥秘 。 有意者 请投递个人简历、研究兴趣简述及2–3名推荐人联系方式，应聘理由请注明“博士后申请+姓名”。

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