Nat Commun | 孙坤团队揭示表观遗传修饰调控游离DNA片段组学特征、开发原创高灵敏癌症标志物

导语

近日，孙坤、申雪桐团队在NatureCommunications期刊发表题为“Epigenomic modifications define chromatin states to regulate cell-free DNA fragmentomics”的研究论文。该研究通过整合游离DNA全基因组测序、染色质免疫沉淀测序（cfChIP-seq）、以及细胞实验，系统性揭示表观遗传修饰联合定义的染色质状态是调控外周血游离DNA（cell-free DNA，简称cfDNA）片段化模式的分子基础，并鉴定出原创高灵敏度诊断标志物、开发了多癌种诊断与肿瘤溯源模型（命名为TEANA），为游离DNA液体活检的基础与转化研究提供了全新范式。

研究亮点

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系统性揭示表观遗传修饰状态决定游离DNA片段组学特征

在细胞中，DNA缠绕在组蛋白上形成核小体和染色质。该结构受到多种表观遗传修饰的调控，有些区域缠得很“紧密”，有些区域则相对“松散”。研究发现不同表观遗传状态下产生的游离DNA具有截然不同的片段组学特征：总体而言，活跃染色质区域释放的游离DNA片段程度更高。该研究还通过shRNA干扰实验对部分核小体修饰对游离DNA片段化的调控作用进行了验证。这一发现揭示了游离DNA片段化的分子调控元件，为理解血液中DNA碎片携带的生物学信息以及开发更加精准的液体活检技术奠定了重要理论基础。

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高灵敏癌症标志物

除了揭示游离DNA片段形成的生物学机制外，研究团队进一步探索了这些片段特征在癌症中的变化规律。考虑到癌症中转座子经常通过表观调控变化而被异常激活，因此本研究中以转座子为主要研究对象。研究发现相较于健康人群，癌症患者在转座子元件上的游离DNA片段组学特征发生了广泛而显著的改变，且不同癌种在不同TE家族中呈现出各具特征的异常模式，提示TE相关的游离DNA特征不仅能够识别癌症，还具有区分肿瘤组织来源的潜力。这些发现表明，过去常被认为缺乏功能的转座子区域，实际上蕴藏着丰富的疾病信息，是开发液体活检标志物的重要资源。

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AI赋能：TEANA模型实现高灵敏泛癌检测、肿瘤溯源

研究团队进一步开发了基于转座子片段组学特征的AI模型（命名为TEANA）。多个独立泛癌数据集中的验证结果显示，TEANA表现出优异的检测能力：

高准确率：在多种癌症类型中诊断准确率最高可达96%-99%；

高灵敏度：在确保95%特异性的情况下（5%误诊率），整体癌症检出率达 85.1%；

精简易落地：模型所用特征数量远少于主流模型，可大幅降低分析时间和计算成本，更适合大规模筛查推广。

除了癌症诊断外，TEANA亦可实现肿瘤溯源，在7种癌症类型中的首位预测（Top prediction）准确率为57%，达到国际一流水平。

总体而言，从揭示DNA片段化的分子机制，到发现转座子中的癌症信号，再到构建高性能人工智能诊断模型，本研究不仅深化了游离DNA生物学认知，也为液体活检技术的发展提供了新的方向。

研究支持

孙坤博士、申雪桐博士为本论文的通讯作者，博士研究生龚芳雷、潘裕琦、林惠珍为本文的共同第一作者，深圳市第三人民医院赵新教授团队、中山大学赵喻教授、清华大学长庚医院杜长征教授均对本研究做出重要贡献。该研究中开发的专利技术已经转让给奥明星程（深圳）生物科技有限公司，以促进落地转化。

研究人员介绍

孙坤博士，深圳湾实验室长聘研究员，获得国家自然科学基金委“优秀青年基金”（海外）项目支持，研究方向集中在癌症液体活检领域，代表性工作包括首创游离DNA的组织溯源以及肿瘤组织预测方法、揭示游离DNA的生物学特性与分子机理等。孙坤博士申请了18+项国际、国内专利（7项已获得授权），部分专利已转让给领域内知名公司（如GRAIL）和国内初创AI公司（奥明星程）获得转化落地。如有兴趣可访问孙坤博士主页（点击下方“阅读原文”）获取更多信息。

孙坤团队实验和计算深度整合，尤其注重转化，研究方向包括但不限于：

1.癌症早期筛查、诊断（Cancer liquid biopsy）

2.肿瘤转移的分子机理与抑制药物开发（Cancer metastasis）

3.长链非编码RNA功能解析（Long noncoding RNA）

4.人工智能技术应用（Artificial Intelligence）

团队经费充足、科研气氛浓厚，长期招聘博士后（深圳市免税补贴36万/2年，优秀者可额外申请深圳湾实验室补贴，综合年薪可达40万以上）、博士研究生、实习生等，热忱欢迎对液体活检、转化医学感兴趣的科研人员加入，实验或计算方向均可。有意者请发送简历等应聘信息至sunkun@szbl.ac.cn，或添加团队微信sunkunlab进行联系，通过初筛者将会联系面试。

论文全文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-75640-2

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