【CCS Chem】中国科学院大学杨吉民课题组：三维苯环模拟体启发的降莰烷单膦配体助力高效C–N偶联

导语

近日，中国科学院大学化学科学学院杨吉民课题组在 CCS Chemistry 上发表研究论文，报道了一类基于降莰烷骨架的新型单膦配体。该工作将药物化学中“三维苯环电子等排体”的设计理念引入膦配体开发，以刚性降莰烷模拟传统联芳基膦中的苯环核心，在保持关键几何特征的同时，赋予配体更优的立体与电子性质。基于该配体的催化体系可在极低钯载量（低至2 ppm）下实现高效C–N偶联，最高转化数（TON）达490,000，为该类反应迄今报道的最高纪录。相关研究成果以“Norbornane-Scaffold Monophosphines Inspired by Benzene Mimetics for Efficient C–N Coupling”为题发表于CCS Chemistry（DOI: 10.31635/ccschem.026.202607641）。

研究背景

膦配体在过渡金属催化的交叉偶联反应中占据核心地位，其中Buchwald–Hartwig胺化反应是构建C–N键的基石，为药物、农用化学品和功能材料中结构多样的含氮化合物提供了高效合成途径。自上世纪90年代以来，大量研究致力于通过合理的配体设计提升反应效率和拓展底物范围。在这一领域，单齿联芳基膦配体已成为一类优势配体架构，代表性例子包括Buchwald课题组基于联苯骨架的二烷基膦配体（如Cy-JohnPhos、RuPhos、BrettPhos）、Singer的BippyPhos、Beller的CataCXium® PCy以及Kwong的吲哚基膦CMPhos等（Scheme 1a）。

另一方面，“逃离平面性”策略——即用饱和三维骨架替代平面芳环——已在药物化学和材料科学中展现出巨大潜力（Scheme 1b–d）。将苯环替换为刚性的饱和生物电子等排体，已催生出多种多样的多环苯环模拟体，如双环[1.1.1]戊烷（BCPs）、双环[2.1.1]己烷（BCHs）、双环[3.1.1]庚烷（BCHeps）、双环[4.1.1]辛烷（BCOs）、降莰烷、立方烷等（Scheme 1b）。然而，将这些三维构建块应用于膦配体设计以提升催化性能，此前鲜有探索（Scheme 1e）。

受此启发，中国科学院大学杨吉民团队将苯环模拟体概念引入膦配体设计，模拟传统联芳基膦中的苯环核心，成功开发了一类基于降莰烷骨架的新型单膦配体（Scheme 1f）。

Scheme 1. 研究背景以及本工作的研究设计（图源：CCS Chem）

图文解析

一、配体合成与结构分析

研究团队提出的设计理念包含三个核心准则：（1）合成路线需步骤经济且模块化；（2）配体需能够模拟联苯骨架的空间结构和构效关系；（3）单齿膦配体需兼具大位阻和强给电子性，以促进氧化加成和还原消除。降莰烷骨架凭借其理想的取代基空间几何、三维位阻效应、骨架稳定性及结构多样性，成为满足上述设计准则的理想选择。所设计的芳基取代基具有三重功能：（1）保护膦免于氧化；（2）稳定Pd–芳环相互作用；（3）加速还原消除。

配体合成以C7-溴代降冰片烯（S1-Br）为前体，经钯催化还原Heck反应引入芳基，再通过叔丁基锂对桥头C–Br键进行活化并与氯膦反应，最终以BH₃加合物形式分离保存（Figure 1a）。该合成路线具有高度模块化特点：采用Cy₂PCl、Ph₂PCl或ⁱPr₂PCl可分别获得L1、L2和L3；还原Heck反应兼容多种芳基（如4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、1-萘基等）。对于含3,5-二叔丁基苯基或3,5-二甲氧基苯基的底物，研究团队改用碘代前体S1-I并通过正丁基锂进行卤素–锂交换，成功获得了L7和L8。

单晶X射线衍射（L6、L8）与DFT优化结构的交叉验证确认了计算方法的可靠性（Figure 1b）。与Cy-JohnPhos的联苯体系相比，降莰烷骨架表现出延长的骨架碳距离r（C1–C2: 2.45 Å vs 1.41 Å）和略长的取代基距离d（P–C3: 3.52 Å vs 3.16 Å），但取代基–骨架夹角φ₁和φ₂发生显著收缩，骨架诱导的二面角θ（约25°）使取代基在空间上趋于汇聚，有效抵消了骨架内原子距离延长带来的影响。

值得关注的是，L1在%Vbur分析中展现出比Cy-JohnPhos更强的位阻屏蔽效应（61.7% vs 56.4%），L7则因叔丁基取代进一步提升至67.3%（Figure 1c）。这些三维饱和结构带来的增强位阻效应可能有助于抑制Pd失活路径，延长催化剂寿命。

Figure 1. 配体合成路线与结构分析（图源：CCS Chem）

二、高效催化性能

在最优条件下，仅需2 ppm Pd（来自L7-Pd-G6预催化剂）配合0.01 mol%L7-BH₃，即可获得84%的分离产率，对应TON高达420,000（Table 1）。DFT计算表明，氧化加成能垒顺序为L7<L1< Cy-JohnPhos，还原消除能垒同样遵循L7<L1< Cy-JohnPhos，说明相比于联芳基单膦配体，降莰烷骨架单膦配体更加富电子且具有更大的位阻效应（Figure 3a）。

三芳胺合成（Scheme 2）

该催化体系对多种二芳基胺底物表现出优异的兼容性。在4-甲氧基二苯胺与溴苯的偶联反应中，以2 ppm Pd负载量实现了98%的产率，TON达到创纪录的490,000，这一数值超越了此前文献报道的最高水平。

含OLED相关结构单元（如吩噁嗪、吖啶衍生物、双(9,9-二甲基-9H-芴-2-基)胺）的底物均能以≤10 ppm Pd负载量高效转化。七元稠环胺（如亚氨基二苄基、亚氨基芪）在10 ppm Pd下顺利反应。多种官能团（三甲基硅基、SMe、烯烃、炔烃、Cl）均表现出良好的耐受性。值得一提的是，在商业OLED分子（如m-TPD）的10克级规模制备中，该催化体系依然保持高效。

仲胺与大位阻苯胺（Scheme 3）

N-烷基苯胺、吲哚啉等均能在50 ppm Pd下高效偶联；大位阻的N-叔丁基苯胺则需要200 ppm Pd。苯胺的选择性单芳基化在使用L4时以20 ppm Pd实现99%产率，且未检测到二芳基化产物。邻位二取代、三取代乃至四取代的二芳基胺均能在50–200 ppm Pd下以良好至优异产率获得。

芳基氯化物（Scheme 4）

得益于三烷基膦配体的富电子特性，该体系在芳基氯化物的C–N偶联中表现卓越。在吗啉与氯苯的反应中，L7在20 ppm Pd下给出95%产率，显著优于对照联芳基膦配体（最佳Cy-JohnPhos仅44%）。使用L7-Pd-G6/L7-BH3体系，20 ppm Pd下可实现定量转化。

室温反应（Scheme 5）

即使在室温条件下，L7仍表现出优异的催化活性，这一特性进一步彰显了该配体体系在实际应用中的潜力。

杂芳基底物与药物分子后期修饰（Scheme 6）

多种杂芳基溴化物和氯化物均能顺利反应。尤为重要的是，含扑热息痛、伊索克酸、萘普生、布洛芬、丙磺舒等药物片段的底物均能实现后期C–N键官能化，且保持结构完整性。

Table 1. 三苯胺合成条件优化（图源：CCS Chem）

Figure 3. C–N偶联中Cy-JohnPhos、L1与L7的DFT对比 （图源：CCS Chem）

Scheme 2. 三芳胺合成的底物拓展（图源：CCS Chem）

Scheme 3. 仲胺与大位阻苯胺的底物拓展（图源：CCS Chem）

Scheme 4. 芳基氯化物的底物拓展（图源：CCS Chem）

Scheme 5. 温和条件下的催化性能 （图源：CCS Chem）

Scheme 6. 杂芳基底物及药物分子的后期修饰（图源：CCS Chem）

杨吉民课题组成功将降莰烷骨架作为苯环的稳健三维模拟体引入膦配体设计，开发了一类模块化、易于合成的降莰烷骨架单膦配体。这一“三维苯环模拟”策略在保持联芳基膦配体关键几何特征的同时，提供了更强且可调的位阻控制以及更优的σ-给电子能力。

所开发的配体在钯催化C–N偶联反应中展现出卓越效率，实现了三芳胺合成中创纪录的490,000 TON。催化体系在多种挑战性底物（包括大位阻胺、芳基氯化物、杂芳环及药物分子后期修饰）中均保持优异活性，甚至在室温下也能高效催化。

该工作不仅为Buchwald–Hartwig胺化反应提供了一类高性能配体，更展示了三维饱和骨架在膦配体设计中的广阔前景。研究团队认为，降莰烷骨架的优势同样可推广至其他刚性三维骨架，不同骨架将提供各异的键长/键角关系，为催化剂设计开辟更多可能性。

该成果发表于CCS Chemistry，中国科学院大学杨吉民副教授为通讯作者，博士后董艺雄为第一作者。上述工作得到了国家自然科学基金等的资助。

作者简介

通讯作者：杨吉民，中国科学院大学化学科学学院副教授、课题组长、博士生导师，获得国家海外高层次青年人才计划和中科院BR计划资助。2018年7月博士毕业于南开大学，导师为周其林院士和朱守非教授。2018年9月至2023年4月在美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）从事博士后研究，合作导师为Julius Rebek, Jr.教授和余金权（Jin-Quan Yu）教授。2023年7月加入中国科学院大学化学科学学院，主要研究方向为过渡金属催化、不对称催化、配体设计与新型有机功能分子的合成。迄今以通讯作者和第一作者（含共一）发表SCI学术论文10余篇，包括 Science（2篇）、J. Am. Chem. Soc.（4篇）、CCS Chem（1篇）和 ACS Catal.（2篇）等。

课题组主页

论文信息

Norbornane-Scaffold Monophosphines Inspired by Benzene Mimetics for Efficient C–N Coupling.

Yi-Xiong Dong, Chang Liu, Peng Cheng, Xiang-Long Chen, Bing-Zhang Li and Ji-Min Yang*

https://doi.org/10.31635/ccschem.026.202607641

点击即可阅读合集

免费试用快速液相制备色谱