免疫细胞明明杀到肿瘤门口，为何突然“躺平”？浙大研究揭开“蒙汗药”真相

小编以前知道癌细胞是个“吃货”，特别爱吃糖。但它吃糖的路子特别野，不像正常细胞那样把糖充分“燃烧”供能，而是“囫囵吞枣”，主打一个“抢食”风格，结果吐出一大堆副产品——乳酸。这个有氧糖酵解代谢，叫“瓦博格效应”（Warburg Effect）。

小编以前觉得，被癌细胞搞出来的乳酸，顶多就是些生活垃圾。可浙江大学团队最新发表在《免疫》杂志上的研究，揭示了一个令人震惊的真相：乳酸压根不只污染环境，它还会变成“蒙汗药”，让免疫特种兵“躺平”，让肿瘤细胞光明正大地生长[1]。

小编今天就来把这事捋一捋。

1

癌细胞为啥疯狂产酸？全靠“LDHA”踩油门

癌细胞长得快、耗能量大，吃葡萄糖的速度是正常细胞的好几倍。

癌细胞吃相太难看，产生出一堆乳酸，主要是靠乳酸脱氢酶A（LDHA）。

LDHA为啥这么卖力？原来癌细胞表面有个叫EGFR的蛋白，被激活之后，会通过一个叫PKM2的蛋白，与LDHA结合，并将其激活，开挂似的疯狂输出乳酸，在肿瘤周围形成“酸汤池”。

2

乳酸的阴损招——用“假钥匙”堵死警报器

如果乳酸只是让环境变酸，免疫系统或许还可以捏着鼻子发力，清除癌细胞。可是，研究发现，乳酸能直接破坏免疫系统的“红外警报器”——STING。

咱们身体里有套保护机制：一旦癌细胞破裂，漏出异常DNA，就会有信使cGAMP拿着“门禁卡”，插进STING的“读卡器”，警报瞬间拉响，免疫特种兵（CD8⁺T细胞）就会赶来清场。

但乳酸这家伙就像一把形状不太对却能插进锁眼的假钥匙，抢先一步堵住了STING的“读卡口”。等真钥匙cGAMP 赶来，根本刷不开门，警报器彻底被“静音”了。

免疫特种兵收不到集结号，肿瘤就披上了“隐形斗篷”，在眼皮底下肆意生长。

3

实验验证——关掉产酸“马达”，免疫就能发力

研究者分析了60例人类胶质母细胞瘤患者的样本，发现：

• LDHA 活化水平越高，肿瘤里CD8⁺ T细胞越少，患者生存越差。

这意味着，肿瘤里乳酸越多，肿瘤就越难被控制。

为了验证乳酸的“占坑理论”，浙大研究团队在小鼠身上做了实验，结果一目了然。

他们把癌细胞里产乳酸的LDHA“小马达”敲掉，乳酸一减少，STING 警报器立刻恢复工作，免疫细胞冲进肿瘤里大杀四方，肿瘤很快就蔫了。反过来，如果让“小马达”疯狂运转，乳酸泛滥，肿瘤就会长得肆无忌惮。

更关键的是，研究团队给小鼠用了 PKM2 抑制剂（相当于挡住乳酸产生的“油门”），再搭配常用的 PD-1 抗体（免疫治疗药物），抑制肿瘤生长的效果就更好了。

4

终于解惑——之前开发的STING激活剂为什么临床试验中遭遇失败

STING激活剂曾是肿瘤免疫领域的被寄予极大希望的“明星分子”，动物实验里它能唤醒T细胞，把“冷肿瘤”烧成“热肿瘤”。但进入临床后，至今没有一个药物成功闯关晋级。

失败的原因，除了具体的药物分子在人和老鼠的不同活性，也有来自宿主的影响。如今这个研究表明，肿瘤微环境里那汪“酸汤”——高浓度的乳酸像无数把“假钥匙”，抢先堵死了STING的“读卡口”，让后续硬塞的激动剂根本无处安放，警报自然拉不响。

传统小鼠模型（如皮下瘤）乳酸浓度低、免疫抑制弱，高剂量瘤内给药又能靠浓度优势“压过”乳酸竞争，因此STING激动剂效果亮眼。但人类肿瘤经EGFR-PKM2-LDHA轴持续高产乳酸，牢牢占据STING结合位点，STING激动剂单药自然难以起效。

鉴于EGFR对乳酸的调节作用，如今这个研究，也解释了为什么携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者，普遍对免疫治疗耐药。

2016年的时候，就有个“浙江医生用十几块钱的小苏打饿死了癌细胞”的新闻，小编也解读过这件事，并且指出不要神话小苏打。

回头看这件事，其实在肝癌治疗中使用小苏打中和乳酸的这个操作，可能也有促进免疫细胞杀瘤的作用。

当然，把小苏打注射到肿瘤里不是一件容易的事，对有的肿瘤好使，但对大部分已经转移的癌症都无法实操。未来，如果能开发出新药，将肿瘤周围的“酸汤”舀干净，清洗被堵住的STING警报器，再联合免疫治疗，我们自身的免疫系统就能重新“看见”肿瘤，精准将其消灭。

参考文献：

1.Guo, D., et al., Lactate binds and inhibits the innate immune sensor STING to promote tumor immune evasion. Immunity, 2026. 59(7): p. 1811-1824.e7.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。本文仅作为医学研究进展及健康保健常识科普，不作为任何医疗建议。若有不适，请尽快就医，遵医嘱对症治疗。）