双重获益：口服雄激素受体激动剂同步改善肝硬化肌少症与肝性脑病

导语：当一位肝硬化患者在等待肝移植的日子里日渐消瘦，当肝性脑病的反复发作让家属提心吊胆，当标准药物治疗已难以阻挡认知功能的持续恶化——我们是否只能眼睁睁看着肌肉流失与神经精神症状携手将患者推向更差的预后？
在这个看似无解的困局中，一种靶向肌肉合成代谢的口服药物或许正在改写规则。它不仅能帮助患者重建骨骼肌质量，更意外地筑起了抵御显性肝性脑病复发的防线。这不再是单纯的营养补充，也不是简单的康复训练，而是一场针对雄激素受体的精准药理干预，为终末期肝病的综合管理开辟了从"治标"走向"治本"的全新路径。

01肌少症与肝性脑病：肝硬化患者亟待解决的"双重困境"
在肝硬化疾病谱的终末阶段，肌少症绝非简单的"消瘦"表象，而是与肝性脑病（HE）、移植预后及生存率密切相关的系统性并发症。当前，全球约半数以上的肝硬化患者合并肌少症，尤其在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎及酒精性肝病人群中更为突出。然而，面对这一困境，临床却长期陷入"束手无策"的尴尬境地——传统营养支持与运动康复在终末期患者中实施困难，而针对肌肉丢失本身的药物干预更是空白。
雄激素作为调节肌肉合成代谢的关键激素，其水平下降与肝硬化肌少症的发生发展密切相关。雄激素受体激动剂（ARA）理论上可通过调节Akt-mTOR信号通路、抑制肌肉生长抑制素（myostatin）等多靶点机制，改善肌肉蛋白合成与降解失衡。
但遗憾的是，既往研究要么样本量过小，要么未采用CT这一评估肌少症的"金标准"，更关键的是，从未有研究同时关注肌肉质量改善对HE这一致命并发症的影响。
正是在这样的背景下，2025年Hepatology杂志发表了一篇题为"Oral LPCN 1148 improves sarcopenia and hepatic encephalopathy in male patients with cirrhosis: A randomized, placebo-controlled phase 2 trial"的文章。
该研究将目光投向口服ARA制剂LPCN 1148（睾酮十二酸酯），这一创新药物此前已在非酒精性脂肪性肝病中显示出改善肝脏脂肪变性和身体成分的潜力。研究者大胆假设：通过口服给药途径，在不改变患者饮食运动习惯的前提下，LPCN 1148能否同时破解"肌肉丢失"与"脑病发作"这两大难题？这一思路不仅填补了药物干预肝硬化肌少症的空白，更开创性地将骨骼肌作为改善HE的潜在治疗靶点，为终末期肝病的综合管理提供了全新视角。

02双盲随机对照设计结合CT精准评估：创新性地验证口服雄激素受体激动剂对终末期肝病的双重疗效
本研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期临床试验，旨在评估口服LPCN 1148对男性肝硬化伴肌少症患者的疗效和安全性。研究采用两阶段设计，此处报告的是第一阶段（24周随机对照期）的结果。
样本纳入方面，研究者精准定位等待肝移植的男性肝硬化患者（年龄≥18岁），通过腹部CT扫描L3段骨骼肌指数（L3-SMI）确认肌少症诊断，并根据BMI>30进行了阈值调整。排除标准严格限定为：疑似或确诊肝细胞癌、过去6个月内未控制的门脉高压出血或腹水并发症、MELD评分>25、急性肝衰竭以及正在接受雄激素治疗者，同时通过尿液和呼气检测排除活动性酒精滥用。
实验分组采用1:1中央随机化，共纳入32例患者（实际接受治疗29例），分别接受口服LPCN 1148（睾酮十二酸酯胶囊300mg，每日两次）或匹配安慰剂，疗程24周。值得一提的是，研究允许背景治疗继续使用乳果糖和/或利福昔明，且未对饮食或运动进行任何限定，这在极大程度上反映了真实世界情况。安全性监测贯穿全程，若出现血压升高、前列腺特异性抗原、红细胞压积或睾酮水平异常，则触发剂量减半（150mg bid）或停药机制。
主要评价指标设定为24周时L3-SMI较基线的变化（改良意向治疗人群，mITT），采用CT扫描结合Hounsfield单位（-29至+150 HU）精准量化肌肉面积。次要终点包括显性HE事件数（采用CTCAE v5.0分级≥2级）、12周SMI变化、肌间脂肪组织（IMAT，-190至-30 HU）、肌肉质量分层（低质量-29至+29 HU vs 高质量+30至+150 HU）、6分钟步行试验、肝脏衰弱指数（LFI）、电子Stroop测试（EncephalApp）及血红蛋白等实验室指标。这种将解剖学指标（CT）、临床事件（HE）与功能评估相结合的多维度设计，充分体现了研究者对"肌肉-脑病"轴线的深刻洞察。
图1：研究设计
03骨骼肌指数显著提升与肝性脑病事件显著减少：口服LPCN 1148
为肝硬化患者带来双重获益
在29例接受治疗的患者中（LPCN 1148组15例，安慰剂组14例），基线特征显示研究人群疾病负担较重：平均年龄59岁，平均MELD评分17分，86%的患者既往有≥2次失代偿事件，76%有HE病史且96%正接受标准药物治疗（乳果糖和/或利福昔明）。
主要终点分析显示，经过24周治疗，LPCN 1148组L3-SMI较基线显著增加，与安慰剂组的组间差异达4.4 cm²/m²（95%CI: 1.3–7.4，p=0.007），相当于安慰剂校正后肌肉量增加了9.3%，且这种改善在12周时即已显现（p=0.008）。更令人振奋的是肌肉成分的精细化改变：LPCN 1148显著减少了肌间脂肪组织（IMAT）面积（Δ -1.5±2.2 cm²，p=0.037），同时增加了高质量肌肉面积（Δ 13.2±14.4 cm²，p=0.013），而安慰剂组在这些指标上几乎无变化。在临床硬终点方面，尽管所有患者均接受背景HE预防治疗，LPCN 1148组显性HE事件数仍显著低于安慰剂组（2例 vs 6例，p=0.02），复发性HE事件更是明显减少（1例 vs 6例，p<0.05），且首次复发时间大幅延长至115天（安慰剂组平均35.8天），相关住院时间也显著缩短（平均3天 vs 8.3天）。
此外，治疗组血红蛋白水平较安慰剂组显著升高（Δ +1.3±1.6 vs -0.2±0.8 g/dL，p=0.005），患者整体印象变化评分（PGIC）也显示症状改善更优（3.0±1.0 vs 3.8±0.9，p=0.03）。安全性方面，两组治疗期间不良事件发生率和严重程度相当（LPCN 1148组53% vs 安慰剂组71%），未观察到高血压危象、肝细胞癌或药物性肝损伤的增加，MELD评分和甲胎蛋白水平无显著组间差异。正如作者在讨论中强调："To our knowledge, LPCN 1148 therapy is the first pharmacologic intervention to demonstrate improvements in both sarcopenia and overt HE outcomes in patients with advanced cirrhosis."
图2：LPCN 1148治疗后L3-SMI的变化。数据为最小二乘均值（95%置信区间），并采用末次观察值结转法处理第12周（空腹）和第24周的L3-SMI变化数据
04总结
本研究通过一项精心设计的双盲随机对照试验，首次证实口服雄激素受体激动剂LPCN 1148能够在24周内显著改善等待肝移植男性患者的肌少症，并同时减少显性肝性脑病的发作频率。
其独特价值在于：这是全球首个证明药物干预可同时解决肝硬化"肌肉-脑病"双重困境的临床研究，且无需配合饮食运动限制即可实现肌肉质量与成分的双重优化；此外，该研究采用CT这一金标准精准量化肌肉变化，并首次观察到药物可减少肌间脂肪浸润（myosteatosis），这在既往任何药物研究中均未报道。更重要的是，LPCN 1148在标准HE预防治疗（乳果糖/利福昔明）基础上提供了额外的临床获益，为终末期肝病患者在等待移植期间提供了一种安全、有效且依从性良好的潜在治疗选择，有望改变目前"无药可用"的被动管理现状。
参考文献Hirschfield GM, Shiffman ML, Gulamhusein A, Kowdley KV, Vierling JM, Levy C, Kremer AE, Zigmond E, Andreone P, Gordon SC, Bowlus CL, Lawitz EJ, Aspinall RJ, Pratt DS, Raikhelson K, Gonzalez-Huezo MS, Heneghan MA, Jeong SH, Ladrón de Guevara AL, Mayo MJ, Dalekos GN, Drenth JPH, Janczewska E, Leggett BA, Nevens F, Vargas V, Zuckerman E, Corpechot C, Fassio E, Hinrichsen H, Invernizzi P, Trivedi PJ, Forman L, Jones DEJ, Ryder SD, Swain MG, Steinberg A, Boudes PF, Choi YJ, McWherter CA; ENHANCE Study Group*. Seladelpar efficacy and safety at 3 months in patients with primary biliary cholangitis: ENHANCE, a phase 3, randomized, placebo-controlled study. Hepatology. 2023 Aug 1;78(2):397-415. doi: 10.1097/HEP.0000000000000395. Epub 2023 Apr 6. PMID: 37386786; PMCID: PMC10344437.

“医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。

编辑：常寂光

审核：连翘排版：蓝桉