上海
近日，山东第一医科大学杨明教授研究团队在CancerResearch在线发表了题为The tRNA-Derived FragmenttRF-E Promotes Ferroptosis in Hepatocellular Carcinoma to Suppress Tumor Progression的研究论文。该研究首次阐明缺氧调控的tRF-E通过促进肝癌铁死亡发挥抑癌功能，为肝癌增敏铁死亡治疗提供了新靶点。
肝细胞癌（HCC）发病率、死亡率居高，晚期患者临床获益有限。铁死亡是铁依赖的程序性细胞死亡，是肝癌靶向治疗极具潜力的突破口。肿瘤缺氧微环境普遍诱发铁死亡抵抗，其调控机制尚不清晰。tRNA 衍生片段（tRFs）是近年备受关注的非编码小 RNA，多数 tRF 在肝癌中的生成途径、调控铁死亡的作用未见报道。本研究筛选得到抑癌 i-tRF 分子 tRF-E，系统解析其胞内生成调控与促铁死亡的分子机制。
基于 TCGA LIHC 队列和肝癌临床样本分析，tRF-E 在肝癌组织显著低表达，其低表达与患者总生存期、无进展生存期更差显著相关，多因素 Cox 回归证实 tRF-E 是肝癌独立预后标志物；体内外功能实验证实 tRF-E 显著抑制肝癌增殖和迁移侵袭。
机制层面，研究团队发现剪接因子 SRSF6 负责切割成熟 tRNAGluTTC 生成 tRF-E；缺氧微环境会诱导SRSF6的mRNA 发生选择性剪接，产生携带提前终止密码子外显子的异常转录本，经无义介导的 mRNA 降解（NMD），下调 SRSF6 表达水平，抑制 tRF-E 生成。RNA 互作实验证实胞质 tRF-E 直接结合线粒体膜蛋白 VDAC2，竞争性阻断 E3 泛素连接酶 Nedd4 与VDAC2 结合，抑制 VDAC 泛素化蛋白酶体降解，稳定 VDAC2 蛋白。VDAC2 高表达提升线粒体铁蓄积、ROS 与脂质过氧化水平，显著增强 Erastin 等铁死亡诱导剂对肝癌细胞杀伤。动物实验证实 tRF-E 联合 Erastin 可显著抑制肝癌肿瘤生长，铁死亡抑制剂 Liproxstatin-1 可逆转该抑瘤效果，缺氧则削弱 tRF-E 介导的铁死亡敏感性。
综上所述，该研究发现了一个新的肝癌铁死亡调控机制：缺氧引发 SRSF6 可变剪接并经 NMD 降解，减少 tRF-E 生成；tRF-E 结合 VDAC2、阻断 Nedd4 介导的泛素降解，稳定 VDAC2，促进线粒体铁蓄积与脂质过氧化，诱发铁死亡，抑制肝癌进展。该发现不仅拓展了 tRF 调控铁死亡、肿瘤缺氧微环境交互调控的认知，也提示靶向 tRF-E可能为肝癌增敏铁死亡治疗的干预思路。
山东第一医科大学生命科学学院/附属肿瘤医院杨明教授和张娜莎副研究员为该论文的通讯作者，博士生韩林钰和霍燕斐博士为共同第一作者。
原文链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/86/13/3233/786155/The-tRNA-Derived-Fragment-tRF-E-Promotes?redirectedFrom=fulltext
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