上海
染色体拷贝数变异是人类恶性肿瘤的重要驱动因素，但长期以来其致病机制尚不明确。 7 号染色体长臂部分缺失（ -7/del(7q) ）是 急性髓系白血病 （ AML ）中最常见且预后极差的染色体异常之一，被认为携带多个未知的抑癌基因。
近日，四川大学华西医院 生物治疗全国重点实验室刘玉/陈崇教授 团队在染色体7q36区域发现一个编码线粒体铁转运蛋白ABCB8的新抑癌基因， 在 Nature Communications 发表题为 Intracellular iron homeostasis-regulated epigenetic reprogramming contributes to −7/del(7q) leukemia 的研究论文。
该研究团队此前已鉴定 出位于 7q 区域的 编码 组蛋白甲基转移酶 KMT2C 为一个抑癌基因 （ Cancer Cell, 2014 ）。 在此基础上，研究人员通过在造血干细胞和 祖细胞 中进行 CRISPR 筛选，意外发现线粒体铁转运蛋白 ABCB8 是细胞正常分化所必需的关键因子。 进一步研究发现， ABCB8 的缺失加速了 移植小鼠 体 内白血病发生进程 。
A BCB8 定位于线粒体膜， 负责 将 亚铁离子从线 粒体输出至胞质。 机制研究中发现， ABCB8 缺失 破坏了细胞内铁稳态 —— 降低胞质 Fe²⁺ 的可利用性，从而抑制了包括组蛋白去甲基化酶 等 多种铁依赖性酶的活性。
进一步机制研究表明， ABCB8 功能丧失导致 H3K27me3 （一种抑制性组蛋白修饰）水平显著升高 。 研究发现 Abcb8 缺失主要抑制 COMPASS-like 复合物中 H3K27me3 去甲基化酶 KDM6A 的功能，导致 H3K27me3 水平升高，并 进而 抑制 Cebpa 、 Gfi1 等造血分化相关基因的表达，最终 造成髓系分化 阻滞并促进白血病发生。补充 Fe²⁺ 可有效 恢复 Abcb8 缺陷 细胞的分化能力 、逆转 H3K27me3 异常升高并重新激活分化相关基因。
尤为重要的是， COMPASS-like 复合物另一组分 KMT2C 正是该团队前期研究发现的染色体 7q36 上的抑癌基因。在本研究中，团队发现ABCB8与KMT2C两个基因，通过协同调控H3K27me3修饰来共同抑制白血病发生——这一发现揭示了邻位抑癌基因之间前所未有的表观遗传协作模式。
这项发现不仅为理解染色体缺失如何驱动恶性肿瘤提供了全新视角，也为靶向铁代谢或表观遗传调控的联合治疗策略提供了理论依据。针对 ABCB8 缺失所致 铁利用 障碍和 H3K27me3 异常升高的干预手段，有望成为改善 −7/del(7q) AML 患者预后的新方向。
值得一提的是，刘玉 / 陈崇团队前期 还发现 染色体 17p 缺失对肿瘤的驱动作用，发现多个新抑癌基因如 PHF23 、 ALOX15B ，并解析其通过 影响 花生四烯酸代谢和表观遗传 重塑来抑制肿瘤发生发展（ Nature 2016 ， Cancer Discovery 2021 ） 。
四川大学郑佳楠、彭译漫、邓馨童、张岚馨、王中旺为论文共同第一作者，四川大学华西医院 生物治疗全国重点实验室 刘玉 教授 、 陈崇 教授 为共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-75292-2
制版人： 十一
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