上海
肿瘤细胞的代谢重编程与免疫逃逸是肿瘤发展过程中的两大核心特征。其中，Warburg效应（即有氧糖酵解）是肿瘤代谢的标志性特征:即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞仍倾向于通过糖酵解产生大量乳酸。近年来研究表明，乳酸不仅是糖代谢副产物，更可作为信号分子参与肿瘤免疫调控。然而，这两个核心现象的产生机制长期悬而未决：第一，肿瘤细胞如何“迫使”糖酵解产物丙酮酸转化为乳酸，而非进入线粒体三羧酸循环？第二，乳酸作为信号分子能否以及如何直接作用于天然免疫系统？
2026年7月14日，浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院、肿瘤物质与能量代谢研究国家基础科学中心吕志民/郭栋团队与浙江大学医学院附属第二医院袁瑛团队，在Immunity杂志发表了题为Lactate binds and inhibits the innate immune sensor STING to promote tumor immune evasion的研究论文。该研究首次发现，乳酸可直接结合天然免疫受体STING，通过竞争抑制cGAMP与STING的结合，阻断STING激活，进而抑制I型干扰素表达，促进肿瘤免疫逃逸。进一步机制研究表明，EGFR信号通过促进PKM2与LDHA形成复合物，使PKM2产生的丙酮酸直接被LDHA代谢为乳酸，并促使PKM2作为蛋白激酶直接磷酸化LDHA的S161位点，增强LDHA活性及乳酸产生，从而使糖酵解代谢物更多的转向产生乳酸，而非进入三羧酸循环，并实现对STING信号的抑制。靶向PKM2的小分子抑制剂可有效解除乳酸对STING的抑制，并与抗PD-1疗法协同抑制肿瘤生长。
乳酸：从代谢废物到天然免疫抑制分子
天然免疫受体STING是细胞质DNA感应通路cGAS-STING的核心分子，在抗病毒免疫和抗肿瘤免疫中发挥关键作用。尽管肿瘤细胞中存在大量胞质DNA，STING激动剂的临床疗效却差强人意，这提示肿瘤细胞可能进化出了抑制STING信号的机制。本研究发现，高糖或乳酸处理可显著抑制cGAMP或DNA诱导的STING、TBK1及IRF3的磷酸化，并抑制IRF3入核和I型干扰素基因表达。机制上，本研究发现乳酸可以直接结合STING的配体结合结构域（CBD），与cGAMP竞争结合STING，从而抑制STING寡聚化及下游信号激活。
EGFR-PKM2-LDHA轴：连接致癌信号与乳酸产生
进一步研究发现，EGFR激活可显著增强LDHA活性及乳酸产生。机制上，EGFR信号诱导PKM2（而非PKM1）与LDHA结合形成代谢复合体，通过“底物通道”效应，使PKM2产生的丙酮酸被更多的经过LDHA催化生成乳酸，而非进入线粒体的三羧酸循环、增强氧化磷酸化。此外，PKM2发挥蛋白激酶兼职功能，直接磷酸化LDHA的S161位点。该磷酸化增强了LDHA与辅因子NADH的结合能力，从而提高了LDHA的酶活性，进一步促进了糖酵解代谢向乳酸的转化。这两大机制共同促使了肿瘤细胞Warburg效应的产生。
靶向PKM2-LDHA-乳酸轴逆转免疫逃逸
在体内模型中，表达EGFRvIII突变体或LDHA S161D的胶质瘤细胞呈现更强的生长能力、更短的荷瘤小鼠生存期，同时伴随STING信号抑制、CD8+ T细胞浸润减少；而表达LDHA S161A则显著逆转了上述效应。重要的是，使用PKM2特异性抑制剂PKM2-IN-1或敲低PKM2可显著降低肿瘤内乳酸水平，恢复STING活性，增加CD8+ T细胞浸润，并与抗PD-1抗体治疗产生协同抗肿瘤效果。人胶质母细胞瘤组织样本分析显示，LDHA S161磷酸化水平与TBK1、IRF3的磷酸化水平、CD8+ T细胞及巨噬细胞浸润呈显著负相关，并且高LDHA S161磷酸化与GBM患者不良预后显著相关。
本研究揭示了在致癌信号下，肿瘤细胞通过PKM2-LDHA复合物的形成和PKM2对LDHA的磷酸化修饰，促使葡萄糖代谢更多地流向乳酸生成而非氧化磷酸化；同时首次发现乳酸作为STING的直接配体，通过竞争性抑制cGAMP结合而阻断天然免疫信号，从而促进肿瘤免疫逃逸。这些发现将肿瘤有氧糖酵解与天然免疫抑制直接联系起来，拓展了对肿瘤代谢重塑免疫微环境的认知。该研究是吕志民团队在肿瘤代谢与免疫交叉领域取得的又一重要突破，为靶向肿瘤代谢和免疫检查点的联合治疗提供了新的理论依据和潜在药物靶点。
浙江大学吕志民教授、郭栋研究员、袁瑛教授为论文的共同通讯作者，郭栋、孟颖、杨晴晴、罗书笛、蒋孝明与郑艳华为论文的共同第一作者。
附吕志民团队近期部分工作：
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00255-4
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
推荐直播
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
点击主页推荐活动
关注更多最新活动！
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
