百年卡介苗解锁新潜能！Commun Med｜重塑中枢免疫，或可干预阿尔茨海默早期病理

阿尔茨海默病是全球影响最广的神经退行性疾病，据国际阿尔茨海默病协会统计，全球现有超 5500 万痴呆患者，其中 60%~70% 为阿尔茨海默病；随着人口老龄化加剧，这一数字预计在 2050 年将突破 1.39 亿。由于发病机制复杂、有效干预窗口模糊，该病的预防与治疗一直是医学界的核心难题。

近年来，“免疫衰老”逐渐成为研究突破的关键方向——随年龄增长出现的免疫功能紊乱、慢性低水平炎症，被认为是推动阿尔茨海默病进展的核心因素之一。这一视角也让科学家们将目光投向了一款已有百年应用历史的老药：卡介苗（BCG）。

作为预防结核病的经典疫苗，卡介苗的价值早已不止于抗结核。它能诱导一种名为 “训练免疫” 的特殊效应：先天免疫细胞被疫苗刺激后，会发生代谢与表观遗传重编程，获得非特异性的 “免疫记忆”，后续遇到无关的感染或损伤时，反应能力会显著增强。

过去二十年间，麻省总医院的研究团队一直在探索卡介苗的这类 “脱靶” 益处，其在 1 型糖尿病中的 Ⅲ 期临床试验正在推进，新冠疫情期间也完成了相关 Ⅱ/Ⅲ 期研究。

更受关注的是，多项回顾性临床数据显示，接受膀胱灌注卡介苗治疗的膀胱癌患者，阿尔茨海默病的发病风险显著降低；动物实验也证实，卡介苗可以减少脑内 β- 淀粉样蛋白沉积、抑制神经炎症、保护突触功能。但这些发现始终留有一个关键疑问：卡介苗的训练免疫效应多在外周血中被证实，它真的能作用于中枢神经系统，改变大脑周围的免疫状态吗？

近日，发表在Communications Medicine上的一项研究，首次在人体中给出了直接证据。研究团队开展了两项为期 1 年的开放标签临床试验，共纳入 23 名 55 岁及以上的成年人，其中 11 人经生物标志物确认存在阿尔茨海默病相关病理改变，12 人无相关病理。所有参与者分别在基线期和 1 个月后，接受两次皮内卡介苗（东京 172 株）接种。研究人员在 12 个月的随访期内，定期采集外周血与脑脊液样本，通过细胞因子功能实验、单细胞转录组测序等技术，系统追踪了免疫功能与阿尔茨海默病生物标志物的动态变化。

研究设计与外周血单核细胞中训练免疫相关细胞因子反应

研究首先验证了卡介苗对外周免疫系统的训练效果。分离出外周血单核细胞后，研究人员用脂多糖（LPS）、热灭活卡介苗（HKBCG）等不同刺激物进行体外攻击，检测细胞因子的释放能力。

结果显示，接种卡介苗后，两组参与者的外周免疫细胞都出现了典型的训练免疫特征：对刺激的反应能力显著增强，干扰素 -γ、IL-1β、IL-6、TNF-α 等关键细胞因子的释放量明显升高，且效应可持续 12 个月之久。不过两组的反应动力学存在差异：无 AD 病理的人群反应更早，3 个月左右就达到峰值，之后逐渐回落；而存在 AD 病理的人群反应更延迟，但升高的状态持续更久。

本研究最核心的突破，是首次在人类脑脊液中观察到了训练免疫样的免疫重编程。通过单细胞测序分析，研究人员发现，接种卡介苗 12 个月后，脑脊液中的单核细胞出现了广泛的转录组改变：免疫信号通路、线粒体代谢通路、自噬与蛋白稳态相关通路都发生了显著上调，其中不少通路在 AD 患者的基线状态下是受抑制的，卡介苗接种后出现了功能恢复的趋势。当用 LPS 进行体外刺激时，这些脑脊液单核细胞的基因表达反应明显增强，IL6、IL1B、TNFA等经典训练免疫相关基因持续上调，完全符合训练免疫 “应对二次刺激能力提升” 的核心特征。

但有意思的是，中枢的免疫训练和外周并不完全相同，呈现出明显的“隔室特异性”。如果直接用热灭活的卡介苗去刺激脑脊液里的单核细胞，几乎检测不到明显的转录反应，这和外周血单核细胞的强烈激活形成了鲜明对比。

这说明，卡介苗并没有直接进入中枢留下抗原特异性记忆，脑脊液中的免疫重编程更可能通过间接途径实现：要么是外周被训练过的造血祖细胞迁移进入了中枢相关区域，要么是全身的免疫信号间接重塑了中枢固有免疫细胞的表观遗传状态。

更重要的是，这种免疫重塑并没有带来大众普遍担心的 “神经炎症加重”。检测基础状态下的细胞因子水平可以发现，脑脊液中的促炎因子 IL-1β、IL-6、TNF-α 始终维持在较低水平，没有出现持续升高；反而干扰素 -γ、IL-2 等细胞因子在 12 个月时出现了下降，整体向免疫调节的稳态方向发展。这恰好契合训练免疫的本质：它不是让免疫系统一直处于 “发炎” 的激活状态，而是提升免疫细胞的 “储备能力”——遇到损伤时能更高效地响应，平时则维持正常的静息状态，这和阿尔茨海默病中有害的慢性神经炎症有着本质区别。

在阿尔茨海默病相关的生物标志物层面，研究也观察到了极具提示意义的变化，且呈现出明确的 “干预窗口期” 特征。在没有 AD 病理的参与者中，接种卡介苗 12 个月后，脑脊液中的 Aβ₄₂水平显著降低，同时血浆中的 Aβ₄₂水平明显升高，脑脊液与血浆的 Aβ₄₂比值较基线下降了 38.2%。按照认知评分分组的分析也验证了这一结果：认知功能正常（MoCA 评分＞25 分）的参与者，该比值同样下降了 38.6%。这种 “中枢下降、外周升高” 的消长模式，提示卡介苗诱导的免疫变化，可能促进了 β- 淀粉样蛋白从中枢神经系统向外周的转运与清除。

但在已经存在 AD 病理的参与者中，并没有观察到这种 Aβ 的动态变化；同时磷酸化 tau、神经丝轻链（NFL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等反映神经损伤、胶质活化的标志物，在两组中都没有出现显著的纵向改变。研究团队认为，这一差异很可能源于疾病阶段的不同：在病理早期，免疫功能尚且完好时，训练免疫可以提升清除效率，而当疾病进展到淀粉样蛋白大量沉积、免疫细胞已经出现功能耗竭与代谢紊乱时，单纯的免疫训练已经无法有效推动蛋白清除，免疫激活与清除功能发生了 “解偶联”。这也再次提示，针对阿尔茨海默病的免疫干预，越早介入效果可能越好。

安全性方面，卡介苗在整个研究周期内耐受性良好，仅出现 1 例轻微的注射部位皮炎，没有发生与疫苗相关的严重不良事件，也没有中枢炎症加重的迹象，整体安全性符合预期。

这项研究的价值，在于首次在人体中搭建起了 “卡介苗-训练免疫-中枢免疫重塑-阿尔茨海默病理变化” 的关联链条，为 “通过先天免疫调节干预神经退行性疾病” 提供了关键的人体证据。它也再次拓展了人们对疫苗的认知：疫苗的作用远不止预防特定传染病，通过调控全身免疫状态，它们还可能对衰老、慢性疾病产生深远影响。

当然，目前的发现还只是探索性的起点。研究本身样本量较小，且为开放标签设计，缺乏安慰剂对照，尚不能得出卡介苗可以预防或治疗阿尔茨海默病的结论；1 年的随访时间也有限，更长期的免疫效应与临床获益仍待验证；此外本次使用的是东京 172 株卡介苗，不同菌株的免疫原性存在差异，效果不能直接推广。研究团队也强调，后续还需要更大规模的随机对照试验，才能最终确认这种干预方式的临床价值。

从百年抗结核疫苗，到免疫衰老与神经退行性疾病的新靶点，卡介苗的 “跨界” 潜力仍在不断被解锁。它或许不会成为阿尔茨海默病的 “特效药”，却为人类对抗脑老化提供了一条全新的思路：通过重塑免疫韧性，或许能在疾病发生的早期，就延缓病理进程的脚步。

参考文献：

Weinberg, M.S., Kodali, M.C., Li, Z. et al. Bacillus Calmette–Guérin (BCG) immunotherapy reprograms CNS immunity and alters Alzheimer’s biomarkers: results from two open-label clinical trials. Commun Med 6, 358 (2026). doi：10.1038/s43856-026-01691-7

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