Blood｜吴岳/袁祖贻/李铤团队揭示肠道菌群代谢物苯乙酸通过组蛋白苯乙酰化驱动衰老相关性贫血

红细胞生成的精准调控是维持机体供氧、全身稳态的核心基础，老年人群红细胞生成功能衰退会诱发衰老相关性贫血，大幅升高心血管不良事件、认知衰退与全因死亡风险【1-2】。传统观点多将老年贫血归因于骨髓微环境老化、慢性炎症或铁代谢紊乱【3】，近年研究提示造血干祖细胞（HSPCs）内部表观遗传重编程缺陷，是造血衰老的核心内因【4】。然而，衰老进程中造血干细胞表观紊乱的上游诱因，长期未能完全阐明。

肠道菌群作为人体重要代谢与免疫调控器官，可通过循环代谢产物远距离调控骨髓造血稳态，无菌小鼠、长期抗生素处理小鼠均会出现造血功能缺陷，移植年轻小鼠粪便菌群可逆转老年造血干细胞衰老表型，充分证实菌群稳态对正常造血不可或缺【5-7】。菌群短链脂肪酸等代谢物已被证实能够重塑组蛋白修饰、改变染色质开放状态，进而决定造血干细胞分化命运，多种酰化修饰可直接调控红系关键基因表达，参与红细胞成熟全过程【8】。但迄今为止，衰老引发的肠道菌群失调通过何种特异性代谢轴干扰造血干细胞表观修饰、诱发老年贫血，完整因果链条与可干预靶点仍存在巨大研究空白。

近日，西安交通大学第一附属医院吴岳、袁祖贻、李铤团队在造血衰老领域取得突破，于Blood杂志上发表了题为Gut Microbiota Drives Aging-related Erythropoiesis Impairment via Phenylacetic Acid-induced Histone Phenylacetylation的文章。该研究完整勾勒出一条“肠道共生菌-代谢物-组蛋白新型修饰-红系分化阻滞”的致病通路，系统阐明衰老相关性贫血的分子起源，并从肠道菌群、代谢、表观三个层面提供多种可向临床转化的干预方案，为老年贫血防治开辟全新方向。

研究团队同步搭建包含健康年轻人、无贫血老年人、老年贫血患者的人体临床队列，以及自然衰老小鼠动物模型开展双向验证。外周血、骨髓流式、铁代谢相关指标检测结果共同证实，老年贫血核心根源是造血干祖细胞自身红系分化发生缺陷，表现为成熟红细胞生成减少、红细胞分化过程受阻、造血谱系向髓系偏移。为寻找介导造血损伤的循环信号分子，研究对三组人群血浆开展靶向代谢组学检测，发现衰老个体必需氨基酸苯丙氨酸代谢通路异常激活，其下游产物苯乙酸（肠道菌群特异性有机酸）在老年贫血人群血浆大量蓄积，该物质浓度与血红蛋白、红细胞数量呈显著负相关，小鼠代谢组数据复刻人体队列变化，锁定苯乙酸为连接衰老、肠道菌群紊乱与造血功能受损的中间介质。后续结合粪便宏基因组测序解析老年小鼠肠道菌群结构，发现内脏臭气杆菌（Odoribacter splanchnicus, O.splanchnicus）在衰老肠道菌群中丰度显著升高，该菌种丰度与贫血指标高度负相关。研究通过粪菌移植、菌株灌胃定植、利福昔明清除O.splanchnicus、体外厌氧共培养等验证实验证实，O.splanchnicus可依靠自身基因组编码的OFOR超家族酶，利用膳食苯丙氨酸持续合成有害有机酸苯乙酸；定植该菌株的年轻小鼠会直接出现贫血，清除菌株后血浆苯乙酸回落、贫血表型缓解。体外细胞实验进一步确认，该有机酸盐苯乙酸钠能够直接抑制人造血干祖细胞的红系发育，损害年轻小鼠红系造血，造成红系前体细胞阻滞、成熟红细胞生成不足。

基于苯乙酸与苯甲酸化学结构相似的特点【9】，研究提出该分子可诱导新型组蛋白修饰，借助液相色谱-质谱联用技术成功鉴定出带有特征分子量偏移的组蛋白赖氨酸苯乙酰化（Kpa）修饰，人工合成修饰肽段完成质谱比对，证实该修饰真实存在。团队制备特异性Kpa抗体后发现，该修饰主要定位于血液细胞的细胞核，苯乙酸处理可上调细胞Kpa水平，老年小鼠骨髓造血干及祖细胞（HSPCs）整体Kpa修饰丰度远高于年轻个体。为鉴定催化Kpa的关键酶，研究对主要的组蛋白乙酰转移酶开展过表达筛选，仅HBO1（KAT7）能够显著提升细胞内Kpa修饰水平，HBO1敲低、HBO1特异性抑制剂WM-3835处理均可下调Kpa，体外酶活实验直接证明纯化HBO1可利用苯乙酰辅酶A催化组蛋白苯乙酰化，确定HBO1为专属苯乙酰转移酶。研究利用开展组蛋白Kpa的CUT&Tag测序，发现苯乙酸干预后组蛋白Kpa修饰大量富集于GATA2基因启动子区域，提升染色质开放程度并持续驱动GATA2高表达。GATA2持续高表达，GATA1等红系成熟关键基因同步下调，彻底打乱GATA转换、阻断红细胞终末成熟。细胞与动物回救实验完整印证通路逻辑，添加WM-3835（HBO1抑制剂），可逆转GATA2异常上调、恢复红系成熟能力；抗生素清除菌群小鼠单独补充有机酸会诱发贫血，联合使用WM-3835可修复造血缺陷、纠正髓系偏移。由此确立 “组蛋白苯乙酰化-GATA转换紊乱-红系分化受阻” 核心表观致病轴。

肠道菌群合成苯乙酸的原料完全来源于膳食苯丙氨酸，研究以此设计源头干预方案，分别对老年小鼠、定植O.splanchnicus的年轻小鼠饲喂苯丙氨酸限制性饮食，膳食干预后小鼠循环苯乙酸含量明显下降，外周血血红蛋白、红细胞数量等贫血指标全面改善，骨髓红系分化阻滞表型得到恢复，证实膳食底物限制是安全有效的干预手段。依托完整的“菌群-代谢物-表观-造血”致病通路，研究搭建三层递进式临床转化干预策略：上游干预可通过膳食限制芳香族氨基酸减少有机酸生成；中游可采用利福昔明选择性清除致病共生菌O.splanchnicus；下游可运用HBO1抑制剂WM-3835逆转组蛋白苯乙酰化异常，修复造血干细胞分化功能，为老年贫血提供输血、抗炎之外的全新治疗思路。

本研究完整构建“肠道共生菌-代谢物-组蛋白新型修饰-红细胞生成障碍”完整分子通路。研究实现三大突破性发现：锁定驱动老年贫血的核心致病肠道菌株及其代谢功能，鉴定全新组蛋白苯乙酰化修饰并阐明其调控造血干细胞命运的分子功能，完整打通肠道微生物代谢信号远程调控骨髓造血干细胞表观遗传重编程的因果链条。并且，从菌群、代谢、表观三个维度提供可落地的干预方案，极大拓展了衰老造血损伤领域的研究边界，为高龄人群衰老相关性贫血的临床防治开辟全新方向。

西安交通大学第一附属医院心内科的谢宜霏博士、乔香瑞博士、吴昊博士、华一鸣博士为论文共同第一作者。吴岳、袁祖贻、李铤教授为共同通讯作者。该研究依托西安交通大学第一附属医院心血管内科、陕西省分子心脏病学重点实验室完成。

原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2026033155

制版人：十一

参考文献

1. Stauder R, Thein SL. Anemia in the elderly: clinical implications and new therapeutic concepts.Haematologica.2014;99(7):1127-1130. doi:10.3324/haematol.2014.109967

2.Zakai NA, French B, Arnold AM, et al. Hemoglobin decline, function, and mortality in the elderly: The cardiovascular health study.Am JHematol.2013;88(1):5-9. doi:10.1002/ajh.23336

3.Stauder R, Valent P, Theurl I. Anemia at older age: etiologies, clinical implications, and management.Blood.2018;131(5):505-514. doi:10.1182/blood-2017-07-746446

4.Itokawa N, Oshima M, Koide S, et al. Epigenetic traits inscribed in chromatin accessibility in aged hematopoietic stem cells.NatCommun.2022;13(1):2691. doi:10.1038/s41467-022-30440-2

5.Fernandez Sanchez J, Maknojia AA, King KY. Blood and guts: how the intestinal microbiome shapes hematopoiesis and treatment of hematologic disease.Blood.2024;143(17):1689-1701. doi:10.1182/blood.2023021174

6.Josefsdottir KS, Baldridge MT, Kadmon CS, King KY. Antibiotics impair murine hematopoiesis by depleting the intestinal microbiota.Blood.2017;129(6):729-739. doi:10.1182/blood-2016-03-708594

7.Zeng X, Li X, Li X, et al. Fecal microbiota transplantation from young mice rejuvenates aged hematopoietic stem cells by suppressing inflammation.Blood.2023;141(14):1691-1707. doi:10.1182/blood.2022017514

8.Yang W, Yu T, Huang X, et al. Intestinal microbiota-derived short-chain fatty acids regulation of immune cell IL-22 production and gut immunity.NatCommun.2020;11(1):4457. doi:10.1038/s41467-020-18262-6

9. Huang H, Zhang D, Wang Y, et al. Lysine benzoylation is a histone mark regulated by SIRT2.NatCommun.2018;9(1):3374. doi:10.1038/s41467-018-05567-w

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