未来产业看上海｜国产碱基编辑突围：从实验室走向全球治愈市场

财联社、《科创板日报》联合上海国投推出策划专题“未来产业看上海”，今日，第二篇关注碱基编辑疗法。

《科创板日报》7月16日讯（记者 史士云）把时间的指针拨回至2020年，当年的诺贝尔化学奖颁给了法国科学家埃马纽埃尔·卡彭蒂耶和美国科学家詹妮弗·杜德纳，以表彰她们开发了基因组编辑方法CRISPR-Cas9，被誉为基因“魔剪”的CRISPR也由此开始走入更广的视野。

同样是在2020年，上海科技大学（以下简称“上科大”）生命科学与技术学院教授、基因编辑中心主任、正序生物科学创始人陈佳也开启了自己的基因编辑成果转化事业，其联合复旦大学教授杨力、武汉大学教授殷昊、上科大教授杨贝三位学界好友共同创办了正序生物，均是科研出身的创始人们初心纯粹而坚定：利用中国自主原创的碱基编辑体系，开发突破性精准疗法，造福全球患者和家庭。正如企业之名亦承载他们的愿景：正本清源，序写未来。

从源头上进行创新，这注定从一开始就要从“无人区”蹚出一条属于自己的路，但正序生物一步一个脚印，以“孤勇者”的姿态展示了中国创新药的独特潜力。

▌“化刀为笔”，国产新型碱基编辑器领跑全球

如果把人体DNA比作是一本写满30亿个字母（A/T/C/G）的生命天书，半数以上的遗传病，是由书中仅单个字母写错——即“单个碱基突变”导致。传统的CRISPR-Cas9基因编辑方法像一把锋利剪刀，要剪开整条书页才能修补错字，极易撕裂文本，留下乱码。而碱基编辑是一支无痕修正笔，不用剪断DNA双链，精准定位出错的单个碱基，原地把错误字母替换成正确版本，以更为温和且精确的方式，修正藏在基因里致病的“错误字母”，进而也让无数患者的命运迎来全新转机。

深耕基因编辑领域多年的陈佳认为，两类技术之间的优劣差异十分鲜明，他表示：传统的基因编辑工具如同一把“分子剪刀”，开展基因编辑操作时，第一步便会切断DNA双链。该操作会引发大量细胞损伤乃至细胞凋亡，该缺陷在实验室基础研究场景下还可以接受，但如果应用于临床疾病治疗，将带来安全隐患与毒副作用。

而碱基编辑技术就是“一支笔”，能够在完整保留DNA双链结构的前提下校正错误的碱基，实现“化刀为笔”的精准修复，既不会激活p53通路、诱发染色体异常等安全隐患，也兼顾编辑效率与使用安全，进而从根源上规避了前几代基因编辑工具因切割 DNA双链所带来的大片段染色体缺失和染色体易位等安全风险，在人类疾病治疗的应用上，其安全性和成药性都有本质的提升。

不过，陈佳在接受《科创板日报》采访时表示，尽管早期的碱基编辑工具规避了DNA双链断裂、大幅降低细胞损伤，但仍存在脱靶缺陷，即编辑本应作用于目标A基因，却错误修饰无关B基因，如果不攻克这一难题，碱基编辑体系难以开发出安全有效的治疗药物，而正序生物目前自主研发的变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor），直击这一技术痛点。

对于正序生物研发的新型高精准碱基编辑器tBE（可应用于体内和体外），陈佳以“锁与钥匙”这一形象比喻，阐释了其独特设计带来的技术优势。

具体而言，正序生物研究团队发现可抑制脱氨酶活性的抑制蛋白，相当于为脱氨酶配了“一把锁”，通过特殊分子设计，编辑器只有在基因组目标靶点处，才可切除抑制蛋白，完成编辑功能的“解锁”操作。这套“锁钥协同”分子机制，可使脱氨酶仅在靶向位点释放脱氨活性，完成精准单碱基编辑，在非靶向位点持续维持活性锁定，从根源消除脱靶风险。

与此同时，tBE独特的“变形金刚式”多元件灵活组合架构，能够适配AAV、mRNA/LNP等各类体内递送载体，显著提升体内碱基编辑效率。除此之外，tBE还可在成药靶点上同步完成多个位点的高效精准编辑。相较于现有的其他基因编辑系统，上述多重优势大幅拓宽了tBE在临床治疗的应用范围，可应用于几乎所有的遗传病。

tBE作为下一代基因编辑技术，迄今为止，已先后获得中国、美国、日本、俄罗斯等多个国家和地区的专利授权，是我国首个获得海外授权的底层碱基编辑技术。

正序生物另一位科学创始人杨力则强调，公司这款原创碱基编辑器的诞生，源于团队长年专注于基础科研的积淀与持续探索。在反复试验摸索中，团队逐步梳理出技术可行的突破方向，同时认清现有技术存在的局限，最终完成整套技术的研发落地。

正是以tBE为基础，正序生物已针对遗传疾病、代谢疾病、心血管疾病等开发出了多种突破性疗法。

其中，CS-101是正序生物临床推进速度最快的管线，该产品于2023年10月完成首例患者给药，为全球首款进入临床阶段的体外碱基编辑药物。截至目前，首位受试患者脱离输血依赖已超过31个月，CS-101也是具有全球最长时间随访临床数据的在研碱基编辑药物。

《科创板日报》记者在采访中获悉，截至目前，CS-101已成功治愈近二十位来自老挝、马来西亚、巴基斯坦等国内外β-地中海贫血患者，所有接受治疗的患者100%治愈，迅速摆脱输血依赖并长期维持血红蛋白高水平表达，安全性和疗效均处于全球领先水平。现阶段，正序生物正全力加速推进CS-101的后续临床试验和商业化进程。

除了CS-101，正序生物还在开发用于镰刀型细胞贫血病治疗的CS-206，以及用于高血脂治疗的CS-121，两款产品均处于IIT研究阶段，并成功治疗了多位患者。

据陈佳透露，现阶段，公司研究团队正致力于解决组织器官靶向的递送问题，即如何将碱基编辑器精准输送至目标组织器官以发挥作用。现阶段仅肝脏递送技术相对成熟，其余多数器官都缺少成熟可用的递送工具。

“现有编辑工具如同弹头，却缺少适配的递送载体，就相当于有了原子弹，但是缺少运载火箭，倘若递送这一技术瓶颈能够攻克，碱基编辑的应用想象空间将更大。”陈佳说道。

▌科创沃土+耐心资本，上海构筑源头创新转化闭环

一家成立不到六年的企业，不仅敢于和海外头部企业同台竞技，更交出了成果丰硕的临床成绩单，如果回看正序生物的发展历程，根植于源头的科研基因早已埋下伏笔。

据《科创板日报》记者在采访中了解，得益于上海科技大学技术转移办公室（OTT），才有了从实验中走出来的正序生物。

正序生物的科学创始人们到现在都还记得，团队最初是借助上海科技大学（以下简称上科大）举办的双创大会，获得了科研成果首次公开展示的契机，后续在校方与资本的对接下，最终促成了正序生物的成立。

上科大生命科学与技术学院副院长李秋凝表示：“对于生命科学领域科研工作者而言，顶尖科研平台是开展研究的重要基础，因此学校建校之初便搭建起完善、先进的专业科研支撑平台，为科研人员提供完备的仪器设备与技术配套，夯实硬件基础，先筑好巢才能引来凤。”

此外，上科大还为青年学者提供了为期六年的自由探索期与充足的启动经费，支持其自主开展感兴趣的研究。学校和学院都不会过多干涉教授具体的研究方向，只要其研究符合学院发展大方向，围绕人类健康领域。

“为鼓励科研成果转移转化，上科大在建校初期就出台了相关管理细则，规范鼓励科技成果转化，学校对校内孵化企业不持有股权。坚守长期主义，是学校办学与科研成果转化工作一以贯之的核心思路。正序生物是这份思路下诞生的典型产学研转化例子，依托校内团队原始科研成果起步，在校技术转移办公室全程赋能、宽松的科研激励机制加持下，实现了前沿基础研究向临床创新疗法的高效落地。”李秋凝说道。

优质的科研土壤为企业铺就了产业化起步之路，而创新疗法要从实验室加速走向临床应用，资本的强大助力，是企业持续推进技术迭代，开展临床试验不可或缺的关键力量。

自2020年成立至今，正序生物已完成三轮股权融资：成立当年获得4000万元天使轮融资，投资方涵盖万物资本、联新资本、红杉中国、泰福资本；2021年完成近3亿元A轮融资，由礼来亚洲基金、博裕资本联合领投，天使轮全部老股东追加投资；2024年8月落地超亿元A +轮融资，由上海国投孚腾在管的上海国资母基金领投领投，联新资本、博裕资本、礼来亚洲基金、万物资本、红杉中国等原有机构持续跟投，三轮融资合计募资约4.2亿元。

作为国资旗下的市场化专业机构，上海国投孚腾并不局限于作为财务投资人，共享优质企业成长，而是以“战略资本”的定位，在投后赋能环节持续发力，为正序生物精准对接国际国内优质临床资源、产业链资源，助力企业加速国际化临床进程、快速融入区域产业生态，切实有效地提升了成长型企业发展过程中的资源衔接效能难题。

“上海国投孚腾在公司进行探索性临床研究阶段便敲定投资，彼时产品IND临床试验尚未全面铺开，资本机构能够早期识别原创碱基编辑技术的价值，并给予持续坚定的资金支持，对公司的发展至关重要。与此同时，上海国投公司还充分调动自身各类产业资源与渠道，为公司发展提供了多重赋能。” 正序生物首席执行官牟晓盾说道。

另据《科创板日报》记者获悉，正序生物现正在进行新一轮的融资，上海国投孚腾也将继续加码。

值得一提的是，上海国投孚腾成立于2022年，包括集成电路、生物医药与人工智能等在内的“3+6”重点产业，且偏向项目早期投资。此前，其已相继投了“全球AI硅光芯片第一股”曦智科技、“上海通用GPU第一股”沐曦股份、“上海通用人工智能第一股”MiniMax等一众明星企业。

在生物医药赛道的标的筛选上，上海国投孚腾看重的是技术底层科学性，以及技术可解决的临床痛点与市场空间。除正序生物外，上海国投孚腾在该领域还投资了博睿康、福贝生物、瓴就医疗、迪赢生物等多家企业。

以国资为底色，依托市场化运作取得比肩一线头部VC的投资成效，也能为被投企业提供全方位的资源嫁接，这或许是上海国投孚腾这类创投公司的独特之处。

也正是依托技术端和资本端的双重加持，牟晓盾直言公司有信心将先进的碱基编辑疗法的受益人群从数百万患者拓展至数亿患者。

在正序生物业绩墙最为显眼的位置，挂着接受CS-101的首例地贫患者给公司写的一封感谢信：现在除了复查，我基本不用去医院了，状态非常好，甚至也可以跟得上别人的步伐了，如今我在读建模专业，碱基编辑技术在我看来就是一支神奇的笔，简单的改动，就重建了我的‘人生模型’……”

或许在不久的将来，这支精准高效的碱基编辑“基因修正笔”，将为更多的遗传疾病、代谢疾病和心血管疾病患者点亮“一针治愈”的希望。