世界首个“无剪接体内含子”真核细胞在沪诞生！他们用6年回答一个真问题

论文第一作者满鑫日复一日在实验室坚持枯燥而重复的实验

在真核细胞的遗传“天书”里，夹杂着大量看似“多余”的段落——每当细胞需要读取信息来制造生命分子时，必须把这些段落准确删除，才能拼接出真正有用的片段。编码这些被删除的RNA片段的基因叫做“内含子”，负责删除工作的分子机器叫做“剪接体”。长期以来，科学家一直困惑：它俩究竟是不是真核细胞赖以生存的必需元件？

7月15日深夜，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周金秋研究员团队在国际顶尖学术期刊《细胞》上发表一项重磅成果：历时六年，他们成功构建出世界首个不含剪接体内含子的真核细胞。

“我们在世界上首次给出明确答案：内含子和剪接体并非真核细胞生命存活所必需。”周金秋说，研究组花了6年时间“啃硬骨头”，但6年间没缺过经费支持，“是国家和上海对基础研究的长期重视，让我得以坚持并取得成功”。

清除内含子，细胞会怎样？

研究团队以酿酒酵母为模型。这种酵母与蒸馒头用的酵母几乎一样，其基因组中原本有300个内含子，分布在288个基因里。要把这300个“多余段落”全部精准删除，传统方法需要逐一敲除，耗时至少12年。

有没有可能缩短实验时间？周金秋团队巧妙设计了一套“分头施工、重组拼装”的策略：先在不同单倍体细胞中分别删除不同内含子，再通过二倍体细胞中的染色体重组和减数分裂，将所有删除结果整合到同一个细胞中。这一策略将敲除时间大幅缩短至6年。去年4月，团队终于获得了基因组完全不含剪接体内含子的真核细胞。

失去所有内含子后，细胞的生长速度变慢了。研究发现，这主要是由于核糖体生物合成受到了影响。更令人惊奇的是，在失去所有内含子的细胞中，进一步删除剪接体的多个核心组分，细胞仍然能正常存活。这表明，一旦所有内含子被彻底移除，剪接体便不再是细胞存活的必需机器。

基因组没有内含子（intron）的酵母细胞不再需要剪接体（spliceosome）活性

“细胞演化出剪接体的主要功能，就是清除内含子。”想到这一发现回答了一个长期困扰生物学界的基础问题，周金秋深感欣喜，因为这一发现还为探索内含子的起源与演化，提供了全新实验平台。

“背水一战”的研究究竟有什么用？

这个“好奇心驱动的研究”，起点可追溯2018年。当时，中国科学院分子植物科学卓越创新中心研究员覃重军团队成功构建了世界首例单条染色体酵母。

周金秋回忆：“覃老师来找我们合作时，我的第一反应是‘这细胞能活吗？’”但是，基因测序结果证明“它能活”。这让他大受震动——“这么难的事都能做成，还有什么不可能？”

正是在这种“蠢蠢欲动”中，周金秋团队开始了这场长达6年的探索。2019年7月，研究正式启动。周金秋用“背水一战”来形容当时的决心。最初，两位核心成员满鑫和张文婷是以研究助理身份加入的——因为周金秋心里没底，不敢保证这个课题一定能成功。做到中途，他觉得课题有望在3到5年内完成，两位年轻人才通过统一博士招生考试，录取为博士研究生。

6年间，重复的基因敲除实验非常枯燥，但两位年轻人静下心，坚持了下来。

投稿过程也一波三折。论文先是在国外期刊被拒，又在转投国内期刊时，被审稿人指出有两个编码snoRNA的内含子“没敲干净”。补上自身的知识盲区，团队继续打磨结果，直到去年4月才获得了完全不含内含子的细胞。

“不含内含子的细胞”究竟有什么用？周金秋坦言，自己现在真的还不敢预言，“但不排除这个细胞系统未来可能回答重要的科学问题”。他坚信，这正是基础研究的魅力所在——现在看似“无用”，却可能在某个时刻爆发出巨大价值。

多方支持下，锚定重大方向深耕深挖

“作为一项典型的‘从0到1’原创发现，这个成果展示了科研人员锚定一个重大方向深耕深挖的韧劲。”中国科学院分子细胞卓越中心副主任陈玲玲研究员说，这项成果的诞生与国家和上海近年来对基础研究的长期稳定支持密不可分。

曾经，周期长、眼门前看不到实用价值的基础研究，申请经费时常会捉襟见肘。但周金秋6年间没为经费发愁过。“除了国家自然科学基金原创探索项目和科技部国家重点研发计划项目的支持，核糖核酸功能与应用全国重点实验室和上海尚思自然科学研究院，都给了我们持续资助。”

周金秋（左四）研究组搬迁到“大零号湾”

2024年11月，周金秋团队成为分子细胞卓越中心最早从岳阳路搬迁至“大零号湾”科创策源功能区的研究组之一。在科研最关键的节点，大零号湾为研究组解决了科研场地的瓶颈。周金秋说：“来到新地方，科研豪情再次被激发。”不到两年，分子细胞卓越中心入驻这里的研究组已从10个增至17个。陈玲玲也说，“人气越来越旺，连食堂排队吃饭的等候时间都增加了不少”。

“我们的研究为合成真核细胞最小基因组提供了重要信息。”周金秋表示，未来这个细胞系统或将为合成生物学提供一个全新底盘系统，发展出更多意想不到的“细胞工厂”。