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氧杂环丁烷→氮杂环丁烷：中国学者实现四元杂环直接骨架编辑

在药物化学领域，四元杂环化合物如氧杂环丁烷和氮杂环丁烷，因其紧凑的刚性结构、环张力及极性，已成为药物设计中的优势骨架。它们能够作为羰基和哌嗪等基团的生物电子等排体，显著调节药物候选物的药代动力学和药效学特性。然而，尽管两者结构相似且均具有巨大治疗潜力，但它们的合成通常需要独立且费力的从头合成。一个能够将广泛可得的氧杂环丁烷直接转化为氮杂环丁烷的通用且可靠的方法，尤其是在后期通过不同胺库进行转化，被认为是解锁未探索氮杂环丁烷化学空间、开启治疗发现新途径的"概念性新策略"，但这一直是该领域的长期挑战。

近日，中国科学技术大学张海军教授报道了一种简单、两步一锅的非氧化还原策略，成功实现了从氧杂环丁烷到氮杂环丁烷的直接骨架编辑。该方法利用路易斯酸介导的分子间胺解开环，随后进行分子内Mitsunobu型脱水环化，构建氮杂环丁烷环。该平台具有广泛的底物适用性、出色的官能团耐受性，并能兼容复杂的药物样分子，为药物发现中的杂环编辑提供了一条高效捷径。相关论文以“Oxetane-to-azetidine skeletal editing”为题，发表在Nature Chemistry上。

图1 | 氧杂环丁烷到氮杂环丁烷骨架编辑的概念与策略。 a，药物化学中的氧杂环丁烷和氮杂环丁烷。b，概念：用胺库将氧杂环丁烷后期转化为氮杂环丁烷。c，药效团交换的影响。d，最新技术：氧杂环丁烷的光催化氧原子置换。e，我们的设计：非氧化还原的氧杂环丁烷到氮杂环丁烷骨架编辑。int.，中间体；IC₅₀，半数最大抑制浓度；LED，发光二极管；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜。

反应设计与条件优化

研究团队的核心设计理念是，首先通过路易斯酸活化氧杂环丁烷，使其与胺类发生分子间开环反应，生成关键的1,3-氨基醇中间体，随后该中间体发生分子内脱水环化形成目标氮杂环丁烷。尽管概念上直接，但设计面临两大挑战：胺的高亲核性会与氧杂环丁烷竞争路易斯酸配位，可能阻碍胺解反应；同时，高度张力的氮杂环丁烷环的形成需要能高效促进1,3-氨基醇中间体脱水的条件。

为克服这些难题，研究人员首先对开环步骤进行了系统的条件筛选（图2a）。他们发现，常用的路易斯酸如LiBF₄、Cu(OTf)₂、Sc(OTf)₃、Fe(OTf)₃和Yb(OTf)₃效果不佳，目标产物收率最高仅达52%。而使用BF₃·Et₂O和B(C₆F₅)₃时，收率分别提升至80%和90%。B(C₆F₅)₃因其更高的效率、操作简便性和广泛的官能团兼容性被选为最优催化剂。对照实验确认，在没有路易斯酸的情况下无产物生成。随后，面对更富挑战性的关环步骤（图2b），研究团队尝试了多种经典脱水方案，包括Mitsunobu条件（DIAD/PPh₃）和酸性条件（HI/NaHSO₃），但均未成功。将羟基转化为合适离去基团再环化的尝试（如MsCl/DIPEA、TsCl/吡啶、CBr₄/PPh₃）同样失败，可能归因于胺的高亲核性干扰。Xiao课题组报道的PPh₃/ICH₂CH₃体系仅以20%的收率得到目标产物，且伴有大量分子间副产物。最终，受Charette团队开发的BEHT三氟甲磺酸盐试剂的启发，该试剂能温和地活化醇羟基用于胺的亲核取代，研究团队将其应用于该分子内脱水环化，以85%的核磁收率得到了目标氮杂环丁烷。通过将这两步优化条件整合，氧杂环丁烷到氮杂环丁烷的骨架编辑在一锅中以82%的总收率顺利完成（图2c）。

图2 | 反应发展。 a，开环步骤的优化。b，关环步骤的优化。c，开环和关环步骤的一锅法整合。Ms，甲磺酰基；Ts，对甲苯磺酰基。

底物普适性与官能团兼容性

在最优条件下，研究团队首先考察了氧杂环丁烷底物的普适性（表1）。鉴于3,3-二取代氧杂环丁烷在药物化学中作为更具吸引力的结构单元——例如作为生物电子等排体或更稳定的衍生物，他们首先从这一取代模式开始研究。结果显示，一系列官能团如醚、砜、酯、游离醇、硅醚、硫醚、缩醛、炔、烯、烷基卤化物及保护胺等均能良好兼容。值得注意的是，敏感的酯基（8）保持完整且未检测到氨基解副产物，这反映了该转化的温和与化学选择性。此外，烷基氯化物和溴化物（15和16）也能耐受，这凸显了该方案的独特反应性——这类卤化物原则上与Koh课题组氧杂环丁烷编辑体系中涉及的二溴化物中间体不相容。多种杂芳环如呋喃和吡唑（19和20）也能顺利反应。一系列2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷可平滑转化为相应的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷（21-25），后者可作为哌嗪的生物电子等排体，常用于PROTAC设计中的连接基序。2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷也是合适的底物（26）。此外，3-单取代和2-单取代氧杂环丁烷（27-29）均能参与转化，但3-单取代底物仅提供合成上有用的收率，反映了Mitsunobu型关环步骤效率有所降低。

随后，团队对胺类底物的适用范围进行了探索（表2）。多种带有不同电子效应和位阻效应的苯胺都能高效地转化为目标产物（30-40）。含有苯并恶唑（41）、吲唑（42）和喹啉（43）等杂芳基 motifs 的苯胺也能顺利进行氧杂环丁烷到氮杂环丁烷的转化。然而，对于脂肪胺，B(C₆F₅)₃效果不佳，可能因为胺与路易斯酸性硼烷的强配位使催化剂失活并阻止了氧杂环丁烷的活化。令人欣慰的是，在略微改动的条件下（甲苯，120℃）使用更亲氧的路易斯酸Yb(OTf)₃成功促进了该转化，以良好收率得到相应氮杂环丁烷。在该改动下，一级、二级和三级脂肪胺均为有效底物（44-48）。此外，¹⁵N标记的胺能以良好收率转化为相应的标记氮杂环丁烷（49），鉴于¹⁵N的低天然丰度，这种同位素掺入为药代动力学/药效学研究及机理生物学提供了宝贵机会。

复杂药物分子的后期修饰与对比优势

该研究的实用性在复杂药物分子的后期修饰中得到了充分验证（图3和图4）。首先，七种具有药物相关性的复杂伯胺——包括托伐普坦前体、利拉萘酯、金刚乙胺、L-苯丙氨酸甲酯、利格列汀、来那度胺和氨苯砜——与氧杂环丁烷1反应后，均能顺利得到相应的氮杂环丁烷衍生物（图3, 50-56）。其次，从吉非罗齐、阿塔鲁伦、三氯生、伐地昔布、非诺贝特酸、塞来昔布、替米沙坦、雌酮、非布司他和曲尼司特等十种结构复杂的药物衍生的含氧杂环丁烷分子，也成功地被转化为其氮杂环丁烷类似物，收率中等至良好（图4a, 57-67）。化合物68是利拉萘酯-塞来昔布杂合体，展示了该转化的多功能性，表明其能够通过融合不同的生物活性片段来生成新的分子骨架。

图3 | 复杂生物活性胺的后期骨架编辑。 七种具有药物相关性的伯胺（包括托伐普坦前体、利拉萘酯、金刚乙胺、L-苯丙氨酸甲酯、利格列汀、来那度胺和氨苯砜）均能顺利转化为相应的氮杂环丁烷衍生物（50-56）。详细反应条件见补充信息第8部分。

为彰显该方法在药理学相关含氧杂环丁烷骨架背景下的普适性，研究团队选取了三种分子进行编辑（图4b）。AZD-1979（69），一种黑色素聚集激素受体1拮抗剂，被直接转化为其氮杂环丁烷类似物70，收率在药物化学中有实用价值。同样，TBI-223（71）的氧杂环丁烷前体（一种结核病治疗的临床候选药物）在优化条件下经杂原子置换得到相应氮杂环丁烷72。抗癌药物克唑替尼的氧杂环丁烷前体（73）也使用4-溴苯胺和利拉萘酯作为亲核试剂成功编辑为相应氮杂环丁烷（74和75）。重要地是，研究团队将Koh和Zhang等人报道的光催化方案应用于这三个复杂氧杂环丁烷（69、71和73）时，未获得目标产物，这表明他们的方法为后期骨架编辑提供了一种互补且广泛有效的策略。

图4 | 含氧杂环丁烷复杂分子的后期骨架编辑。 a，药物样氧杂环丁烷的后期骨架编辑。b，药理学相关氧杂环丁烷的后期骨架编辑。详细反应条件见补充信息第9和第10部分。

总结与展望

综上所述，研究人员建立了一种广泛适用的非氧化还原骨架编辑策略，在简单条件下实现了氧杂环丁烷到氮杂环丁烷这一药物化学中重要的转化。该方法通过路易斯酸介导的分子间胺解和随后的分子内环化串联进行，能够从简单和复杂的生物活性分子出发获得各种氮杂环丁烷类似物。正是通过这两种简单转化的战略性整合，该方案实现了出色的官能团耐受性，兼容结构多样的胺，并能够对药物样化合物进行后期骨架编辑。与现有策略相比，该方案避免了氧化还原活化和专业光化学设备，同时具有操作简便性和广泛的底物适用范围。研究团队预期，这一非氧化还原骨架编辑平台将加速对以往未充分探索的氮杂环丁烷化学空间的探索，促进药物化学及相关领域的快速类似物合成和后期多样化。