上海
肿瘤转移是导致癌症患者死亡的主要原因之一。对于食管癌、胃癌等上消化道肿瘤而言，淋巴结转移和远处转移往往提示疾病进展和预后不良。其中，脉管侵犯（ lymphovascular invasion ， LVI ）是肿瘤细胞进入淋巴管或血管系统、启动转移级联反应的关键早期事件，也是临床病理评估中判断复发风险和预后的重要指标。然而， LVI 的发生并非单一细胞行为，而是肿瘤细胞、血管 / 淋巴管内皮细胞以及肿瘤微环境共同参与的复杂过程。目前，关于上消化道肿瘤中 LVI 形成的调控机制仍不清楚，限制了相关诊断标志物和干预靶点的开发。
近日，河北医科大学第四医院赵群教授团队在Cell Reports发表题为 The TNRC6B/circTNRC6B axis drives lymphovascular invasion and metastasis through an intragenic self-degradation loop 的研究论文。该研究发现，TNRC6B与其同源环状RNA circTNRC6B之间存在一种“基因内拮抗性自我降解环路”：TNRC6B蛋白可促进circTNRC6B降解，而circTNRC6B则发挥抑癌作用，抑制脉管侵犯和转移。该研究进一步揭示，circTNRC6B通过HNRNPA2B1介导KLRC3 mRNA的核质转运，同时通过竞争USP4结合、削弱IGF2BP2去泛素化稳定性，最终降低KLRC3 mRNA稳定性；此外，m6A修饰的circTNRC6B可被HNRNPA2B1包装进入外泌体，从而对抗TNRC6B介导的促肿瘤效应，为上消化道肿瘤LVI和转移干预提供了新的潜在策略。
该研究 使用 食管鳞癌临床 样本 通过全 转录组 测序、多重免疫组化、原 位杂交及数据库分析，发现 TNRC6B 与其同源环状 RNA circTNRC6B 在上消化道肿瘤中呈现相反表达模式： TNRC6B 在 LVI 阳性及转移相关样本中升高，而 circTNRC6B 表达降低，提示二者可能共同参与 LVI 和转移调控。
机制研究显示， TNRC6B 蛋白可与 circTNRC6B 相互作用并促进其降解，从而形成一种 “ 基因内自我降解环路 ” 。功能实验进一步证明， TNRC6B 促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及 LVI 相关表型，而 circTNRC6B 则发挥相反作用，提示 TNRC6B/circTNRC6B 构成一对功能拮抗 的分子轴。 进一步研究发现， circTNRC6B 可通过 HNRNPA2B1 、 IGF2BP2/USP4 及 KLRC3 等分子参与转录后调控，从而抑制肿瘤细胞转移相关表型。同时， m6A 修饰的 circTNRC6B 还可在 HNRNPA2B1 介 导下被包装进入外 泌 体，并进一步影响血管和淋巴管内皮细胞功能。临床样本分析显示，血浆外 泌 体 TNRC6B 对 LVI 状态具有一定预测 价值；体内实验也证明，外 泌 体 circTNRC6B 可抵消 TNRC6B 介 导的促肿瘤生长、 LVI 和淋巴结转移作用。
综上，该研究 揭示了上消化道肿瘤中一个新的转录后调控模式 ： TNRC6B 蛋白与其同源 circRNA circTNRC6B 构成基因内拮抗性自我降解环路，共同决定 LVI 和转移进程 。 提示 TNRC6B/circTNRC6B 轴不仅 可作为评估上消化道肿瘤转移风险的潜在标志物，也可能为 抗转移 治疗提供新的干预策略。
原文链接： https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117606
制版人：十一
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