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猪德尔塔冠状病毒是一种近年来新发现的肠道冠状病毒，它不仅对全球养猪业造成严重的经济损失，还具备跨物种传播的潜在风险。2026年7月10日，河南农业大学魏战勇教授 和胡慧教授团队在《Advanced Science》期刊上发表题为“Porcine Deltacoronavirus M Protein Binds NLRP3 to Promote Inflammasome Assembly via Disrupting TRIM31-Mediated Ubiquitination”的研究论文。该研究通过体内外实验揭示了PDCoV的M蛋白如何直接靶向并激活宿主NLRP3炎症小体，从而驱动肠道炎症损伤的精细分子机制。 研究生侯晋辉、韩方方和刘安琦为论文共同第一作者，胡慧教授和袁晋副教授为共同通讯作者。
研究团队首先在PDCoV感染的仔猪模型中观察到，病毒主要在小肠的十二指肠、空肠和回肠中大量复制，并导致了肠壁变薄、绒毛萎缩以及明显的炎症细胞浸润。在感染猪的血清和肠道组织中，IL-1β和 caspase-1的mRNA及蛋白水平均出现显著的上调，且caspase-1的酶活性增强。为了进一步证实这一点，他们在两种体外细胞模型即猪肠道上皮细胞IPEC-J2和猪肾细胞LLC-PK中重复了这一现象，发现PDCoV感染能够以剂量和时间依赖的方式增强NLRP3、ASC和pro-caspase-1三者之间的复合物组装。当使用特异性抑制剂阻断caspase-1的活性或者利用小干扰RNA敲低NLRP3的表达后，病毒诱导的IL-1β分泌和细胞焦亡相关指标均受到了显著抑制。
随后，为了寻找病毒中负责激活炎症小体的关键蛋白，研究团队在重构的NLRP3炎症小体报告细胞系中对PDCoV编码的13个病毒蛋白进行了系统性筛选。实验结果显示，M蛋白是其中诱导IL-1β成熟和分泌能力最强的病毒因子，并且单独表达M蛋白就足以促进ASC斑点的形成和炎症小体复合物的组装。在分子层面，研究人员通过免疫共沉淀实验发现M蛋白能够与NLRP3发生特异性结合，而并不与接头蛋白ASC或效应蛋白pro-caspase-1相互作用。通过进一步截短体结合实验，他们精确地将M蛋白的结合区域定位到了NLRP3蛋白C端的LRR结构域上。利用AlphaFold 3进行的三维结构预测和后续的点突变验证表明，M蛋白上第116位甲硫氨酸、201位组氨酸等七个关键残基与NLRP3的LRR结构域上第861位酪氨酸、920位精氨酸等八个残基形成了精细的氢键网络，这一对关键界面对于两者的结合至关重要，一旦这些位点发生突变，M蛋白便丧失了与NLRP3结合并激活炎症小体的能力。
在阐明了结合机制后，团队进一步探究了M蛋白如何影响NLRP3本身的稳定性。他们发现M蛋白过表达并不会影响NLRP3的转录水平，而是通过显著延长该蛋白在细胞内的半衰期来增加其丰度。研究团队的机制研究表明，M蛋白主要通过抑制蛋白酶体途径来阻止NLRP3的降解，而非自噬或溶酶体途径。通过质谱分析技术，他们鉴定出E3泛素连接酶TRIM31是负责介导NLRP3发生K48连接多聚泛素化并靶向其降解的关键酶。此外，M蛋白能够通过与NLRP3的LRR结构域结合，直接竞争性地挤走TRIM31，从而阻断TRIM31对NLRP3的泛素化修饰。
综合来看，这项研究完整地描绘了猪德尔塔冠状病毒M蛋白如何作为一个关键的促炎分子，通过靶向并稳定NLRP3蛋白来劫持宿主炎症信号通路的全新机制。研究揭示了病毒M蛋白与NLRP3-LRR结构域相互作用的分子界面，还发现了一种病毒蛋白通过竞争性取代E3泛素连接酶来调控宿主蛋白稳定性的新颖免疫逃逸策略。
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