PNAS丨孙力涛、吴燕合作揭示塔城蜱病毒1（TcTV1）核蛋白介导RNA命运调控的新机制

近年来， 蜱 传病毒（ tick-borne viruses ）引发的人兽共患病 已成为全球公共卫生领域的 重要关注 对象 。内罗病毒（ Nairovirus ）是一类重要的 蜱 传 病毒，克里米亚-刚果出血热病毒（ Crimean-Congo hemorrhagic fever virus ，CCHFV） 是代表成员。由于其较高的致病性和流行风险， CCHFV 已 被世界卫生组织列为重点关注的新发病原 体 之一。然而，目前针对内罗病毒感染尚缺乏特异性抗病毒药物，其复制调控机制仍有 诸多 关键 科学 问题 亟 待阐明 。

核蛋白（ Nucleoprotein ，NP）是病毒复制过程中不可缺少的 关键 蛋白，负责包裹病毒基因组 RNA 并形成核糖核蛋白复合物（ Ribonucleoprotein ,RNP）。然而， 除了经典的 RNA 包裹 功能 外 ， NP 是否 还具有 其他 调控 RNA 命运的 功能 一直缺乏 深 入研究。

近日 ，中山大学 生物安全学院孙力涛教授 与 首都医科大学吴燕教授 团队合作，在 PNAS 期刊发表了题为Structural Insights into theNairovirusNucleoprotein Endonuclease Activity的研究 论文 。该研究以内罗病毒属的塔城蜱病毒1（ Tacheng tick virus 1 ，TcTV1）为研究对象，解析了其核蛋白的原子分辨率结构，揭示了NP此前未被发现的核酸内切酶活性及其作用机制，并进一步筛选鉴定出具备双重抑制作用的小分子化合物。由于相关功能域 在 内罗 病毒 中高度保守，该研究不仅为理解内罗病毒 RNA 选择与命运调控机制提供了 新的理论框架 ，也为开发 广谱抗 内罗 病毒药物奠定了结构基础。

研究团队首先 系统分析了 TcTV1 NP 的 核酸结合与 RNP 组装 特 性 。结果表 明， 虽然 NP 对核酸的识别 缺乏 序列特异性，但在 与 核酸分子 结合 后会发生显著构象重排， 进而 驱动 自身 聚合并形成以四聚体为核心 结构 单 元 的 RNP 复合物 ， 为 病毒 RNP 的组装 提供结构基础 。 进一步研究发现， TcTV1 NP 除 经典 的 RNA 包裹功能外， 还 具有 独特的内源性核酸内切酶（ Endonuclease ）活性 。生化 实验 显示， 该 酶 活性 具有 独特的非金属离子依赖性 ，并 对底物结构 表现出 高度的选择性 。它能够 高效 切割 非 结构化的单链 RNA （ ssRNA ），而对具有稳定二级结构的 RNA 则 几乎不发生剪切，提示 NP 能够根据 RNA 结构特征选择性调控 RNA 的命运 。

机制研究进一步揭示， NP 的茎部结构域（ Stalk domain ）是协调其多重功能的关键结构枢 纽 。该结构域 不仅参与 RNA 结合 与 NP 寡 聚化 ，还共同构成 RNA 进入核酸酶活性位点的通道， 从 而 影响 RNA 底物的命运。这种由 NP 介导的 RNA 识别与分选机制，是内罗病毒复制调控的 关键环节 。

图1 TcTV1 NP与核酸复合物结构

基于上述发现，研究团队进一步 开展了靶向 NP 的小分子筛选工作， 成功 鉴定出 一 种具备双重作用模式的小分子抑制剂。该化合物 既 能够阻断 NP 与 RNA 的结合 ，又能够抑制其 核酸内切酶活性 ，从而 协同 干扰 NP 发挥 生物学功能。鉴于该功能位点在 不同 内罗病毒 中高度保守 ，这一发现为开发广谱抗内罗病毒药物提供了 新的 潜在靶点。

图 2 病毒复制 过程中 RNP 的 组装模式图

综上，本研究揭示了内罗病毒核蛋白兼具RNA包裹和RNA降解双重功能，提出了NP介导RNA命运调控的新机制，拓展了人们对内罗病毒复制调控策略的认识，为深入理解内罗病毒生物学特性提供了新的视角，也为靶向NP的广谱抗病毒药物研发奠定了理论基础。

中山大学 孙力涛教授 和 首都医科大学 吴燕 教 授 为本文的共同通讯作者。 中山大学生物安全学院博士李赞为该论文的第一作者。 该研究同时得到 中国科学院天津工业生物技术研究所高峰研究员 、 石河子大学王远志教授、吉林大学刘全教授 及其 研究团队 的 大 力支持。

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文章链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2602311123

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