Nat Commun丨周婕教授团队利用呼吸道类器官揭示对H5N1病毒的交叉免疫机制

香港大学周婕教授团队利用自主研发的呼吸道类器官中和抗体检测平台，首次揭示了人类血清中存在的神经氨酸酶（ NA ）抗体对新发的 2.3.4.4b H5N1 流感病毒 及早期的 越南株 H5N1 病毒均具有强效的交叉中和活性 ， 解释了为何近期与奶牛 H5N1 疫情相关的人类感染病例 少 ，其临床症状均较为轻微。 更为重要的是， 他们利用呼吸道类器官开创性地展示了流感NA抗体的中和活性，为流感病毒的研究，流感抗体和疫苗的开发，以及对人群流感易感性监测建立了一个全新的平台。 相关研究论文于近 日发表于 Nature Communications ，题为 Cattle and human organoids reveal 2.3.4.4b H5N1 cross-species transmission potential and neuraminidase-specific neutralizing antibodies in humans 。

目前，抗体效价评估主要依赖基于永生化细胞系的传统中和实验。然而，越来越多的证据表明，这种传统方法往往无法准确 评测 抗体在人体内的真实 功 效。在新型冠状病毒（ COVID-19 ）大流行期间， 香港大学周婕教授 团队建立了全球首创的 基于 呼吸道类器官中和抗体检测平台。 在这项研究中 ，团队进一步 将其扩展到 流感病毒领域。 流感病毒 有 两个主要的 表面蛋白 ： 血凝素 （ HA ） 和神经氨酸酶（ NA ） ； 人血清中 HA 和 NA 特异性 的中和抗体 ， 可以保护 人类 抵御 流感 病毒感染 。 科学界一直依赖基于 MDCK 细胞的中和实验 ， 评估 HA 抗体对流感病毒的中和效力。 然而，流感病毒在体内感染时，必须依赖 NA 切割呼吸道表面的唾液酸以穿透黏液层 。由于体外培养的细胞系表面缺乏人体呼吸道天然存在的黏液层， 所以 传统 的 基于细胞系 的 中和实验 无法 直接 检测出 NA 中和 抗体 的活性和作用 。

自 2021 年起 ， 2.3.4.4b H5N1 病毒在 多种 哺乳动物，包括奶牛 中 ，引起广泛的感染和传播 。 病毒感染 小鼠和雪貂等 实验动物，也会导致严重的感染，甚至死亡。所幸的是，人类感染病例少，其临床症状均较为轻微。 科学家们对于这种 致病性的巨大的反差一直 疑惑不解。 利用呼吸道类器官中和抗体检测平台， 周婕 教授 团队揭开了人群 体液 免疫中 一个至关重要但一直被忽视的环节 。他们 首次 证实 感染季节性流感病毒 H1N1 后产生的 N1 特异性抗体，具有对 H5N1 病毒的交叉保护作用。 而且 ， 具有 交叉中和 活性的 N 1 抗体在普通人群中普遍存在， 他们的发现 为理解 人群 对 流感病毒 的免疫保护 提供了新的视角。 更为重要的是：他们建立的 基于类 器官 流感病毒 NA 中和抗体的 检测系统 ， 为 开发 靶向 NA 抗体和疫苗， 提供了创新性 而且 精准的平台。

首先 ， 为了探究人 群 对 2.3.4.4b H5N1 病毒的易感性， 团队 评估了新发 2.3.4.4b H5N1 （ H5N1-C ）和早期越南株 H5N1 （ H5N1-VN1194 ）在人类气道和 鼻黏膜 类器官中的感染力。结果证实， 2.3.4.4b H5N1 在人类气道和 鼻黏膜 类器官中的复制能力明显更高，展现出更为显著的复制适应性 。

以上 结果 引出了一个关键矛盾： 2.3.4.4b H5N1 病毒在 包括 奶牛 在内的 哺乳动物中广泛传播， 而 目前临床确诊的人类感染病例 很少 ，且大多仅表现为轻症 ； 但 2.3.4.4b H5N1 在人类呼吸道类器官中表现出高效 的 感染和 复制能力 。 团队推测，这 可能 是由于 人体内 存在 的 针对 季节性流感 病毒 H1N1 的 N1 中和抗体 ， 对 2.3.4.4b H5N1 感染提供了保护作用。 如前所述 ，科学家通过酶联凝集素试验（ ELLA ）间接证实人 血清中存在 针对 2.3.4.4b H5N1 的 NA 抗体，却 不能 直接测量其中和活性。 团队 利用 人气道类 器官 进行中和实验发现 ， 来自 4 个正常 志愿者 的 血清 样本 ，不仅对 季节性流感病毒 (H1N1)pdm09 具有强效中和能力，对 2.3.4.4b H5N1 同样表现出相当强的中和效力 ， 而这一现象在传统的 MDCK 细胞系中完全无法观察到。 同样的， 对比 另外 多名志愿者接种季节性流感疫苗前后的配对血清显示：接种前，血清中就已 存在 一定水平的针对 H5N1 的中和抗体；在接种季节性流感疫苗后， 抗体 中和滴度 进一步 提升。 为了确认这种保护作用的来源，团队进行了 NA 特异性抗体 清除 （ depletion ）实验。结果证实，在清除掉与 (H1N1)pdm09 NA 结合 的抗体后，血清对 2.3.4.4b H5N1 的交叉中和能力急剧下降。 这些证据 证明，正是血清中 (H1N1) pdm09 NA 特异性 的 中和 抗体，对 2.3.4.4b H5N1 以及早期的越南株 H5N1 产生了交叉中和作用。 总之，基于类器官的中和实验结果表明，相当大比例的健康人拥有针对H5N1的交叉中和NA抗体，且季节性流感疫苗的接种能够增强这种交叉中和能力；而经典的基于细胞系的中和实验无法揭示这一个重要的保护机制。

此外，本研究的另一项重大突破是成功构建了可长期扩增培养的牛气道和乳腺类器官模型。实验表明，2.3.4.4b H5N1病毒在牛气道和乳腺类器官中均展现出极高的复制适应性。这不仅重现了该病毒在美国奶牛疫情中表现出的显著乳腺嗜性，更提示在当前的动物疫情暴发中，可能存在尚未被充分认识的呼吸道传播途径。

香港大学 李嘉诚医学院 微生物 系周婕教授、 袁国勇教授以及 国际流感 病毒 专家， 美 國 St. Jude 兒 童研究醫院（ St. Jude Children ’ s Research Hospital ）的 Richard Webby 教授 为该 文 章的通讯作者。 香港大学 李嘉诚医学院微 生 物系 研究助理教授李存博 士 、 博士后研究员俞亦飞、 博士研究生万智信和 蔡建飘 为该论 文 第 一 作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-74345-w

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