Nature丨透明细胞肾细胞癌HIF-2α抑制剂——Casdatifan的ARC-20临床试验结果

撰文 | 林无隅

肾细胞癌（Renal cell carcinoma, RCC）占大多数肾癌病例，其中透明细胞肾细胞癌（Clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）约占所有RCC病例的75%【1】。大多数ccRCC肿瘤的特征是抑癌基因VHL失活，导致缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）亚基的降解受阻并发生异常积聚，进而上调促进肿瘤生长、血管生成和转移的基因【2】。尽管免疫检查点抑制剂和抗血管生成疗法的引入改善了ccRCC患者的生存期，但对一线治疗耐药或疾病进展的患者，仍急需改善临床预后的创新药物 。虽然同类首款HIF-2α抑制剂belzutifan已获得临床验证并批准上市 ，但临床研究表明，接受其单药治疗的经治晚期ccRCC患者中，客观缓解率不足25%。药代动力学分析进一步提示，由于 belzutifan 在人体内存在饱和吸收现象（超过120 mg批准剂量后暴露量不再增加），其临床疗效可能因此受到限制【3,4】，因此该领域亟待开发具有更强组织渗透能力、更优药代动力学特征且能实现更深靶点抑制的新一代HIF-2α抑制剂。

为了克服现有HIF-2α抑制剂的疗效瓶颈，2026年7月 1 日，哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所ToniK.Choueiri及其团队在Nature上发表题为Casdatifan shows durable response linked to HIF-2α biology in kidney cancer的文章， 在一项名为ARC-20的I/II期临床研究中，系统评估了新型多功能、高选择性口服HIF-2α抑制剂casdatifan在难治性转移性ccRCC患者中的安全性和有效性 。研究采用了常规剂量递增与扩大队列试验设计，并同步联合了血清生物标志物测定、肿瘤组织转录组测序（RNA-seq）、全外显子组测序（WES）以及免疫组化（IHC）等多元化研究手段。试验结果显示，casdatifan单药治疗表现出良好的安全耐受性，且在经过多轮前期治疗的患者中实现了持久、强效的抗肿瘤临床缓解 。更重要的是，本研究成功将外周血清促红细胞生成素（sEPO）的深度下调以及肿瘤内HIF-2α相关基因表达特征与长期无进展生存（PFS）益处直接联系起来。这一系列成果不仅解决了一线治疗耐药ccRCC患者缺乏高效后线靶向药物的临床难题，也为精准选择靶向HIF-2α通路的获益人群提供了坚实的生物学依据。

在ARC-20研究的剂量扩展阶段，共有127名接受过中位3线前期系统治疗的晚期ccRCC患者入组并接受了casdatifan单药治疗（包含100 mg每日一次的推荐III期剂量队列，n=32 ） 。有效性数据显示，100 mg QD队列的确认客观缓解率（ORR）达到35%，总人群的ORR为31%，且中位无进展生存期（PFS）在总人群中长达12.2 months 。在安全性方面，大部分治疗相关不良事件（TEAE）属于轻至中度，因药物毒性导致治疗终止的比例极低（仅3%）。最主要的类效应毒性为贫血（总人群发生率89%）和缺氧（16%），均可通过暂停用药、降低剂量或给予促红细胞生成素刺激剂及吸氧等标准临床支持治疗得到有效控制。

作为评估HIF-2α在体靶向抑制活性的关键药代动力学标志物，研究人员对入组患者在治疗期间的血清促红细胞生成素（sEPO）表达水平进行了动态监测，并与健康志愿者的历史数据进行了横向对比。分析表明，ccRCC患者基线的sEPO水平显著高于健康对照，而casdatifan治疗后患者的sEPO均表现出戏剧性的快速下降，在全剂量组中，高达68%的患者实现了超过80%的sEPO最大程度抑制。多因素逻辑回归和Cox回归模型分析证实，sEPO的下调幅度与临床获益深度显著正相关，患者的sEPO下降越剧烈，其获得肿瘤缓解（CR/PR）的概率就越高（P=0.001），发生主要疾病进展（PD）的风险越低（P=0.003），且无进展生存期（PFS）显著延长（P=0.006）。

为了在空间组织和分子水平阐明疗效机制，作者利用肿瘤病理切片及多组学测序技术，对患者基线的肾癌组织进行了原位杂交（ISH）、免疫组化（IHC）和RNA/DNA测序分析 。mRNA原位杂交证实，肿瘤内的EPO表达完全局限于恶性癌细胞而非间质成分，直接反映了癌细胞内异常激活的HIF-2α生物学特征 。进一步的分析显示，基线肿瘤组织中HIF-2α蛋白表达较高（IHC染色≥25%）或转录组学中高表达HIF-2α经典下游通路和上皮-间质转化（EMT）特征基因集的患者，其接受casdatifan治疗后的无进展生存期（PFS）显著优于低表达者 。相反，全外显子组测序发现单纯的VHL或PBRM1等基因突变状态并不能直接预测药物缓解，表明基于靶点通路激活状态的转录组分子特征在疗效预测上比单一DNA突变更具临床价值 。

综合上述多维度研究，本项工作通过严谨的临床试验配合深度生物标志物解析，有力证实了新型HIF-2α抑制剂casdatifan在经治晚期ccRCC患者中出色的靶向阻断效应和持久的肿瘤清除能力 。其不仅在临床数据上实现了对历史同类药物的跨越，更通过联结外周血sEPO抑制率、癌细胞特异性tEPO表达以及组织学HIF-2α评分，完美绘制了“药物暴露-靶点触发-肿瘤响应”这一完整的药效动力学链条。这项研究的科学意义不仅在于为临床晚期耐药肾癌患者贡献了一种极具前景的后线单药治疗方案，更深远地阐明了如何利用通路特异性生物标志物进行靶向药物的疗效监测与获益人群的精准筛选，为未来的肾癌个体化精准靶向治疗及联合用药策略奠定了坚实的分子生物学基石 。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10718-x

制版人：十一

参考文献

1. Padala, S. A. et al. Epidemiology of renal cell carcinoma.World J. Oncol.11, 79–87 (2020).

2. Miikkulainen, P. et al. Hypoxia-inducible factor (HIF)-prolyl hydroxylase 3 (PHD3) maintains high HIF2A mRNA levels in clear cell renal cell carcinoma.J. Biol. Chem.294, 3760–3771 (2019).

3. Ghasemi, M. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of casdatifan, a novel hypoxia-inducible factor-2α inhibitor, in healthy participants.Br. J. Clin. Pharmacol.91, 3366–3377 (2025).

4. Marathe, D. D. et al. Exposure-response analyses for belzutifan to inform dosing considerations and labeling.J. Clin. Pharmacol.64, 1246–1258 (2024).

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