上海
2026年2月2日，恒瑞医药发布公告，宣布公司收到美国FDA的《确认函》，公司重新提交的注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的生物制品许可申请，获得FDA受理。
对于这一事件，市场的一致美好预期是：事不过三。
所谓事不过三，是指这款被称为“双艾方案”的联合疗法，此前已经因为生产问题两次被FDA拒绝上市，市场认为第三次的成功概率应该很大。
但是，坏消息还是传来了。
2026年7月10日，韩国生物科技公司HLB的股价一度暴跌29.89%。
韩国媒体Korea Biomedical Review报道称，作为恒瑞医药“双艾方案”的合作方，HLB旗下美国子公司Elevar Therapeutics于美国当地时间7月9日收到FDA发出的完整回复函（CRL），其申报的卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片的上市申请，无法按现有状态获批。
与前两次一样，FDA没有要求增加临床试验，也没有对疗效和安全性提出任何新的质疑，问题还是出在生产环节。
恒瑞医药的一处制造设施在今年4月接受例行cGMP检查后收到Form 483。
Form 483的正式名称为“检验观察项通知”，是FDA在完成对某个设施的现场检查后，出具的一份类似“问题清单”的正式文件，内容通常直接针对影响产品质量、安全性和有效性的系统性缺陷。
在这份文件中，FDA要求企业先完成缺陷整改并证明符合生产质量规范，后续还可能安排上市前批准检查。
此前的2024年5月和2025年3月，恒瑞医药已经两次收到FDA的CRL，问题主要针对的是恒瑞医药的药物生产环节。
所谓“一鼓作气，再而衰，三而竭”，因为生产端的原因，连续三次造成药物上市的推迟，对于贵为医药一哥的恒瑞医药而言，这场面真的有点不那么好看了。
严格来说，“双艾方案”曾经拥有足以支撑市场预期的前景。
“双艾方案”由抗PD-1抗体卡瑞利珠单抗和靶向VEGFR-2的小分子药物瑞沃西尼组成，后者在中国以阿帕替尼之名上市。
全球Ⅲ期CARES-310研究最终分析显示，联合治疗组中位总生存期达到23.8个月，索拉非尼组为15.2个月；中位无进展生存期分别为5.6个月和3.7个月，这个数据在当时的肝癌治疗临床市场是有竞争力的。
但是，在3次冲击上市失败之后，这款疗法无疑正在一点点地错失曾经拥有的先机。
目前，在美国肝癌治疗市场，已经呈现群雄并起的局面，罗氏的“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗”联合疗法占据领导地位，此外还有阿斯利康的“PD-L1 + CTLA-4”的双免疫组合与BMS的“纳武利尤单抗+伊匹木单抗”的联合疗法，也已经获批用于一线治疗。
“双艾方案”本有望在 2024 年凭借当时最长中位总生存期（mOS 23.8个月，优于 T+A 历史数据的 19.2 个月）强势入局，但现在至少要拖延至 2027年甚至更晚才能获批。
届时，“双艾方案”面对的将是拥有3年以上真实世界数据支持的多款成熟竞品，建立医生认知与临床推广的难度，无疑显著增加。
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