NUT癌丨精准医疗，化疗抗血管免疫靶向治疗篇

全文概要

常规治疗方案

1. 成人NUT癌的初始治疗应与传统鳞状细胞癌（SCC）类似，包括紫杉烷类和铂类联合化疗（如紫杉醇和卡铂），可联合或不联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）。

2. 在转移性或非转移性NUT癌患者中，比较含铂方案与含异环磷酰胺方案，总生存期（OS）无差异。

3. 在转移性NUT癌患者中，比较含铂方案与含异环磷酰胺方案，无进展生存期（PFS）无差异。

4. 成人非转移性NUT癌采用含异环磷酰胺方案的初始治疗，可能改善无进展生存期（PFS），但不能改善总生存期（OS）。

5. 儿童非转移性NUT癌患者采用含异环磷酰胺方案的初始治疗，可能改善部分患者的总生存期（OS）。

6. 若干病例报告描述了在儿童非转移性NUT癌患者中使用尤文肉瘤SSG IX方案获得持久完全缓解的案例。

7. 免疫检查点抑制剂的作用尚未明确，但病例报告提示该方法可能使部分患者获益。

探索中的新兴疗法

1. 直接靶向BRD4-NUTM1的药物（即溴结构域和超末端结构域（BET）抑制剂）单药治疗显示出有限的活性。

2. 临床经验表明，BET抑制剂单药治疗疗效有限，可能因其治疗窗较窄。

3. BET抑制剂与其他靶向药物或化疗药物（例如EZH2或CDK4/6抑制剂）联合使用，通过共同靶向NUT癌的其他依赖性通路，有望提高疗效。

4. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂，单用或与化疗联合，已在NUT癌患者中显示出活性。

常规治疗方案

1. 成人NUT癌的初始治疗应与传统鳞状细胞癌（SCC）类似，包括紫杉烷类和铂类联合化疗（如紫杉醇和卡铂），可联合或不联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）[1]。

2. 在转移性或非转移性NUT癌患者中，比较含铂方案与含异环磷酰胺方案，总生存期（OS）无差异。在13例接受异环磷酰胺治疗的非转移性患者中，12个月 PFS 和总生存期（OS）估计值分别为59%（95% CI 32%-87%）和61%（95% CI 47%-75%）。相比之下，49例接受铂类药物治疗患者的12个月PFS和OS估计值分别为37%（95% CI 22%-52%）和58%（95% CI 29%-86%）。虽然异环磷酰胺组与铂类组的PFS存在数值差异，但该差异无统计学意义（HR=0.68,95% CI 0.32-1.42，p=0.3）（图2A），且未转化为OS方面的差异（HR=0.88,95% CI 0.40-1.96，p=0.7）。

在18例接受异环磷酰胺治疗的转移性患者中，3个月PFS和总生存率（OS）估计值分别为41%（95%CI 17%-65%）和65%（95%CI 51%-81%）（图2C）。38例接受铂类药物治疗的患者中，3个月PFS和OS分别为31%（95%CI 15%-47%）和78%（95%CI 59%-97%）[1]。

德国单中心队列研究中，80%患者接受多药化疗，其中基于异环磷酰胺的方案较铂类方案具有更长的PFS。无远处转移但存在初始淋巴结转移（N1M0）的患者，其总生存预后与存在初始远处转移的患者相同（201天vs 195天，无统计学差异)[2]。

3. 在转移性NUT癌患者中，比较含铂方案与含异环磷酰胺方案，无进展生存期（PFS）无差异。56例转移性患者：异环磷酰胺组ORR为75%（6/8），铂类ORR为31%（11/36），PFS、OS均无统计学差异[1]。

4. 成人非转移性NUT癌采用含异环磷酰胺方案的初始治疗，可能改善无进展生存期（PFS），但不能改善总生存期（OS）。在62例非转移性NUT患者中，与铂类为基础的化疗方案相比，异环磷酰胺为基础方案患者的无进展生存期（PFS）更长（12个月：59%[95% CI 32-87] vs. 37%[95% CI 22-52]，风险比[HR]=0.68[0.32,1.42]，p=0.3），但OS无显著差异[1]。

5. 儿童非转移性NUT癌患者采用含异环磷酰胺方案的初始治疗，可能改善部分患者的总生存期（OS）[3]。

6. 若干病例报告描述了在儿童非转移性NUT癌患者中使用尤文肉瘤SSG IX方案[3-5]获得持久完全缓解的案例。

7. 免疫检查点抑制剂的作用尚未明确，但病例报告提示该方法可能使部分患者获益。研究表明，一线治疗方案的化疗方案基础上联合免疫检查点抑制剂（ICI），虽可延长OS，但无统计学显著性（167天 vs. 229天，风险比[HR] 0.65；p = 0.11）[2]。

探索中的新兴疗法

1. 直接靶向BRD4-NUTM1的药物（即溴结构域和超末端结构域（BET）抑制剂）单药治疗显示出有限的活性。针对NUT癌患者开展的BET抑制剂单药治疗首次人体试验表明，不同的BET抑制剂均具有靶向活性，但临床获益有限（客观缓解率仅为21%-33%，多数患者的无进展生存期不足3个月）[6-8]。

2. 临床经验表明，BET抑制剂单药治疗疗效有限，可能因其治疗窗较窄[9]。一项关于莫利布司的I期临床研究中，在剂量递增过程中，11%的患者出现剂量限制性毒性反应，其中包含6例4级血小板减少症[6]。

3. BET抑制剂与其他靶向药物或化疗药物（例如EZH2或CDK4/6抑制剂）联合使用，通过共同靶向NUT癌的其他依赖性通路，有望提高疗效。联合抑制EZH2与BET可协同下调细胞增殖相关基因，比单独使用任一抑制剂更能显著促进细胞生长停滞和分化。在临床前模型中，他泽米司他（taz）与BETi联用能协同抑制肿瘤生长并延长NUT癌移植小鼠的生存期，其中一组病例实现完全缓解且无复发[10]。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂与BETis在体外及体内实验中均观察到对NUT癌表现出协同作用，从而确立了潜在的双药联合治疗方案[11]。

4. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂，单用或与化疗联合，已在NUT癌患者中显示出活性。使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）处理NMC细胞可恢复整体染色质乙酰化状态，在体外诱导出高度模拟siRNA介导抑制BRD4-NUT表达所产生效应的鳞状分化程序及生长停滞现象[12]。HDAC抑制剂帕诺比司他及新型化合物IRBM6均能抑制神经嵴细胞的生长并诱导其分化，其抑制效果与对NUT转录活性的抑制程度成正比。这两种化合物可抑制巨结构域相关致癌基因（如MYC和SOX2）的转录，同时上调促分化性非巨结构域相关基因（包括JUN、FOS以及关键细胞周期调控因子CDKN1A）的表达[13]。

参考文献

[1]Luo J, et al. Initial chemotherapy for locally advanced and metastatic NUT carcinoma. J Thorac Oncol. 2024;19:829–838.

[2]Kloker, L. D. et al. Clinical management of NUT carcinoma (NC) in Germany: analysis of survival, therapy response, tumor markers and tumor genome sequencing in 35 adult patients. Lung Cancer 189, 107496 (2024).

[3]Mertens F et al. Successful treatment of a child with t (15;19)-positive tumor. Pediatr Blood Cancer, 2007.

[4]Leeman, R. et al. NUT carcinoma without upfront surgical resection: a case report.J. Pediatr. Hematol. Oncol. 43, e707–e710 (2020).

[5]Storck, S. et al. Pediatric NUT–midline carcinoma: therapeutic success employing a sarcoma based multimodal approach. Pediatr. Hematol. Oncol. 34, 231–237 (2017).

[6]Piha-Paul, S. A. et al. Phase 1 study of molibresib (GSK525762), a bromodomain and extra-terminal domain protein inhibitor, in NUT carcinoma and other solid tumors. JNCI Cancer Spectr. 4, pkz093 (2020).

[7]Lewin, J. et al. Phase Ib trial with birabresib, a small-molecule inhibitor of bromodomain and extraterminal proteins, in patients with selected advanced solid tumors. J. Clin. Oncol. 36, 3007–3014 (2018).

[8]Shapiro, G. I. et al. A phase 1 study of RO6870810, a novel bromodomain and extra-terminal protein inhibitor, in patients with NUT carcinoma, other solid tumours, or diffuse large B-cell lymphoma. Br. J. Cancer 124, 744–753 (2020).

[9]French, C. A. et al. Report of the first international symposium on NUT carcinoma. Clin. Cancer Res. 28, 2493–2505 (2022).

[10]Huang, Y. et al. EZH2 cooperates with BRD4–NUT to drive NUT carcinoma growth by silencing key tumor suppressor genes. Cancer Res. 83, 3956–3973 (2023).

[11]Liao, S., Maertens, O., Cichowski, K. & Elledge, S. J. Genetic modifiers of the BRD4-NUT dependency of NUT midline carcinoma uncovers a synergism between BETis and CDK4/6is. Genes. Dev. 32, 1188–1200 (2018).

[12]Schwartz, B. E. et al. Differentiation of NUT midline carcinoma by epigenomic reprogramming. Cancer Res. 71, 2686–2696 (2011).

[13]Shiota, H. et al. Chemical screen identifies diverse and novel histone deacetylase inhibitors as repressors of NUT function: implications for NUT carcinoma pathogenesis and treatment. Mol. Cancer Res. 19, 1818–1830 (2021).

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