博十年 向愈行 | BOC 2026——刘雨桃教授：7年数据证实洛拉替尼“好药早用”精准契合患者核心诉求

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7年PFS已超过84个月，无颅内进展率92%——洛拉替尼将患者最迫切的治疗愿景转化为可及的临床获益

在精准医疗时代，ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗目标正从“延缓疾病进展”转向“长期疾病控制与高质量生存”。2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，CROWN研究7年随访数据证实洛拉替尼一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，已超过84个月，7年PFS率高达55%，再次刷新了晚期实体瘤靶向治疗的最长PFS纪录[1]。在脑转移方面，7年无颅内进展率达92%，基线无脑转移患者更高达96%。这些突破性数据，不仅为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了史无前例的长生存获益，更精准契合了ALK阳性晚期NSCLC患者的核心临床需求。

在此背景下，医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授，结合CROWN研究7年随访最新数据，深度解读洛拉替尼如何精准回应患者核心需求，为优化临床治疗策略提供新思路。

七年随访再证突破，洛拉替尼重新定义长生存新高度

2026年ASCO大会公布的CROWN研究7年随访数据显示，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC，mPFS仍未达到，已超过84个月，疾病进展或死亡风险降低81%（HR=0.19）；7年PFS率高达55%，再次刷新了晚期实体瘤单药靶向治疗的最长PFS纪录。

图1 CROWN研究7年随访意向性治疗（ITT）人群的PFS Kaplan-Meier曲线

更值得关注的是，在治疗满2年时仍未进展的患者中，接受洛拉替尼治疗且24个月内未发生PFS事件的患者，其7年无疾病进展的概率高达79%，提示一旦患者平稳度过治疗早期阶段，后续疾病进展风险会显著降低，更有望进入长期稳定的疾病控制状态。此前CROWN研究5年随访数据构建的混合治愈模型曾预测，洛拉替尼一线治疗的PFS有望达到10年[2]，7年随访数据正让这一预测从愿景走向现实。

大环酰胺结构筑牢根基，三重机制优势驱动长期生存获益

洛拉替尼之所以能够在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中取得突破性的长期无进展生存数据，根源在于其创新性的大环酰胺分子结构所赋予的三重机制优势——易穿越、广覆盖、强抑制[3-5]。

首先，洛拉替尼的大环结构优化了药物亲脂性，分子量控制在406 Da，使其血脑屏障穿透率最高可达96%[6]。更重要的是，这一结构设计使其不易被血脑屏障上的P-糖蛋白（P-gp）外排泵识别并泵出，外排比仅为1.5，远低于2.5的警戒值，进入中枢神经系统后能够维持有效药物浓度，从治疗起始就为颅内病灶的控制和预防提供了保障[7]。此外，紧凑的环状构型带来了更广的抗ALK突变谱，能够有效覆盖包括G1269A、G1202R在内的绝大多数已知ALK耐药突变；与此同时，洛拉替尼的大环酰胺结构几乎完全嵌入ATP口袋中心，结合深度和稳固性更强，半数抑制浓度（IC50）小于0.07nM，对绝大多数ALK继发突变均保持强效抑制[4]。

正是这三方面机制优势的协同叠加，最终在临床实践中转化为持久的颅内保护、ALK靶内耐药的源头阻断以及持续深度缓解，共同支撑起洛拉替尼长达7年仍未达到mPFS的里程碑式突破。

在颅内保护方面，CROWN研究亚洲亚组的5年随访数据已显示，基线无脑转移患者的新发脑转移累积发生率为0%[8]。7年随访数据进一步验证了这一优势的持久性，在ITT人群中，洛拉替尼组7年无颅内进展率达92%，颅内进展风险降低94%（HR=0.06）。在基线无脑转移患者中，洛拉替尼组7年无颅内进展率更高达96%，且自治疗16个月后未再出现新的颅内进展事件。并且，洛拉替尼组治疗30个月后未再观察到任何新发颅内进展事件，这不仅提示洛拉替尼能为患者提供长效的颅内安全保障，更意味着从5年到7年，亚洲人群基线无脑转移患者正持续书写着新发脑转移0%的突破性记录，为ALK阳性晚期NSCLC的脑转移管理树立了全新的标杆。

在预防ALK靶内耐药方面，既往一代或二代TKI序贯三代TKI策略的复合突变的发生率可达30%，且后续治疗获益急剧下降[9]。更严峻的是，真实世界数据显示，约44%的患者一线使用二代ALK-TKI治疗的患者可能没有机会接受二线治疗[10]。CROWN研究7年随访ctDNA分析结果显示，洛拉替尼一线治疗后未检测到新发的ALK激酶域内二次耐药突变，提示其在一线阶段即可实现对ALK靶内耐药通路的广谱覆盖与有效抑制，从源头预防ALK靶内耐药突变的发生，最大化患者生存获益。

在深度缓解方面，7年随访数据显示，洛拉替尼组客观缓解率（ORR）高达81%，中位缓解持续时间（DoR）仍未达到，已超过84个月。早在此前CROWN研究的事后分析显示，80%接受洛拉替尼一线治疗的患者靶病灶缓解深度超过50%，且缓解越深，患者PFS越长，意味着绝大多数患者在接受洛拉替尼治疗后，不仅肿瘤显著缩小，而且能够长期维持缓解状态，将疾病进展的风险显著降低，为洛拉替尼创纪录的PFS获益提供了有力支撑。

以患者需求为导向，洛拉替尼好药早用精准契合核心治疗需求

随着ALK阳性晚期NSCLC治疗逐步迈入长生存时代，一线治疗选择已从单纯追求短期疗效，升级为对长期生存获益与生活质量的综合考量。在此背景下，临床决策的制定不再仅仅依赖于临床终点数据，患者的个体化需求与治疗偏好正日益成为影响治疗路径选择的重要考量维度。

2025年ASCO年会上，由我国专家学者韩宝惠教授牵头开展的国内首项针对ALK阳性晚期NSCLC患者的离散选择实验（DCE），量化了中国患者在一线治疗中的优先级排序，为临床方案选择提供了真实的患者视角[12]。研究发现，PFS是患者最核心的考量因素；其次为脑转移风险降低；提示患者对高质量长生存的追求，集中体现在对更长PFS和有效脑转移防控的迫切需求上。

CROWN研究7年随访数据恰好为这一患者偏好提供了充分的循证验证。作为目前ALK阳性晚期NSCLC领域唯一拥有7年长期随访数据的ALK-TKI，洛拉替尼交出了7年随访mPFS超过84个月且尚未达到、PFS率达55%的突破性成绩，将ALK阳性晚期NSCLC的疾病控制推至前所未有的长度。在脑转移防控方面，7年无颅内进展率高达92%，颅内进展风险降低94%，无论患者初诊时是否合并脑转移，洛拉替尼均能为其提供长期、稳定的颅内保护。这些数据所对应的临床获益维度，恰好高度契合了患者最迫切的核心需求。

与此同时，DCE研究的情景分析进一步表示，患者愿意为获取更长的PFS而承担相应级别的副作用风险。因此，临床实践中，我们应当优先考量能够切实保障患者更长PFS、有效预防新发脑转移的ALK-TKI。同时，CROWN研究7年随访的安全性数据显示，洛拉替尼组未发现新的安全信号，绝大多数不良反应为1-2级，其中3-4级不良事件绝大多数归因于血脂水平升高，临床通过规范性降脂治疗总体可控可管理。当前，在洛拉替尼拥有7年长期随访数据支撑的当下，将洛拉替尼优先应用于一线治疗“好药先用”的治疗策略，不仅有助于最大化患者的治疗获益，也能提高治疗依从性，从而为患者赢得更长久、更优质的生存前景。

总结与展望

CROWN研究7年随访数据以mPFS超过84个月尚未达到、7年PFS率达55%的突破性表现，将ALK阳性晚期NSCLC的生存边界推至前所未有的长度。同时，7年无颅内进展率92%、亚洲人群基线无脑转移患者持续保持新发脑转移0%的记录，则进一步彰显了洛拉替尼在预防脑转、颅内保护方面的不可替代性。洛拉替尼的临床优势精准契合了患者对更长PFS和有效脑转移防控的核心诉求，让好药早用从循证走向临床实践有了明确的方向。

展望未来，CROWN研究的长期随访仍在继续，“好药早用”理念的深化与“以患者为中心”诊疗模式的推进，正在将ALK阳性晚期NSCLC逐步转变为可长期管理的慢性疾病，让更多患者有机会实现长期、高质量的生存乃至临床“治愈”，引领肺癌靶向治疗迈向更远的未来。

专家简介

刘雨桃 教授

• 中国医学科学院肿瘤医院内科病区主任 主任医师

• 分子肿瘤学全国重点实验室PI

• 中国医药教育协会肿瘤化疗专业青年委员会主任委员

• 中国癌症基金会科普与健康传播全国协作组副组长

参考文献

[1]Mok T. Lorlatinib vs crizotinib as first-line treatment for advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. 2026 ASCO. 8502.

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[3]Xiong B, et al. Strategies for Structural Modification of Small Molecules to Improve Blood-Brain Barrier Penetration: A Recent Perspective. J Med Chem. 2021;64(18):13152-13173.

[4]Johnson TW, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720-4744.

[5]Hallberg B, et al. The role of the ALK receptor in cancer biology. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 3:iii4-iii15.

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[7]Di L, et al. The Critical Role of Passive Permeability in Designing Successful Drugs. ChemMedChem. 2020;15(20):1862-1874.

[8]Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42(29):3400-3409.

[9]Schneider JL, et al. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer. 2023;4(3):330-343.

[10]Bauman JR, et al. Real-world treatment sequencing and effectiveness of second- and third-generation ALK tyrosine kinase inhibitors for ALK-positive advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2024;195:107919.

[11]Campelo RG, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer treated with lorlatinib. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl): 8589-8589.

[12]Shao J, Zhang B, Yang S, et al. Patient preference for first-line treatments of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer: a discrete choice experiment. BMC Cancer. 2026;26:183.

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