细胞如何在胞质中识别DNA？一个追问照亮免疫学前沿

如果说抗体是免疫系统的“特种部队”，那么先天免疫就是人体最原始、最迅速的防线。而在这道防线的核心，有一枚关键的“传感器”——cGAS。

发现它的人，是华人科学家——陈志坚。

近几年，他先后获得2023年盖尔德纳奖、2023年霍维兹奖，以及2024年拉斯克基础医学研究奖等国际顶级荣誉。这些奖项几乎被视为诺贝尔奖的“风向标”。而这一切，都源于他对一个基础问题的执着追问——细胞是如何在胞质中识别DNA的？

从福建山村到世界顶级实验室

陈志坚1966年出生于福建安溪。1986年赴美求学，1991年获得纽约州立大学生物化学博士学位。此后，他长期在美国从事分子免疫学研究，现任职于得克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center），并当选为美国国家科学院院士及美国国家医学院院士。

在医学研究的语境里，他的工作属于“基础科学”。但正如临床医生所熟知的——基础决定高度。

感染、自身免疫病、肿瘤炎症反应……这些复杂疾病的背后，都绕不开一个核心问题：免疫系统是如何被启动的？

DNA如何触发免疫反应？

DNA通常存在于细胞核和线粒体中。但是，在病毒感染时，DNA病毒会将其遗传物质释放到细胞质中。与此同时，当细胞发生损伤或凋亡异常时，自身DNA也可能错误进入胞质。

一个多世纪前，“自然免疫之父”埃利·梅契尼科夫指出，核酸能够刺激免疫反应。理论上，胞质DNA应被识别为“危险信号”。

但是，免疫学界始终没有找到明确的DNA感受器。

2008年，来自迈阿密大学医学院的格伦·巴伯（Glen Barber）发现STING蛋白在抗病毒反应中起核心作用，它参与了DNA感知，能激活转录因子，促使细胞产生Ⅰ型干扰素。但STING并不能直接感知DNA，其上游的DNA感知分子仍是未知。

2012年的突破：cGAS的发现

2012年，陈志坚团队在《Science》发表论文，首次鉴定出一种胞质DNA结合酶——cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶，cyclic GMP–AMP synthase）。

陈志坚团队建立了一个体外体系：当双链DNA加入细胞质提取物后，可诱导产生一种可溶性因子，该因子能够激活STING并启动下游干扰素信号。这一结果提示，DNA并非直接作用于STING，而是通过某种“第二信使”发挥作用。

通过进一步的生化分离与色谱纯化，研究团队在DNA刺激后检测到一种新型环状二核苷酸分子。结构分析显示，该分子由GMP与AMP通过磷酸二酯键连接而成，被命名为环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）。

功能实验表明：cGAMP可直接结合STING-结合后诱导STING构象改变-继而激活TBK1激酶-启动IRF3磷酸化-最终诱导Ⅰ型干扰素表达。

▲陈志坚的研究深入探讨了细胞信号传导和先天免疫反应的复杂细胞生物化学。图片来源：美国得克萨斯大学西南医学中心

问题随之转向：这一cGAMP究竟由谁合成？

通过进一步的蛋白质纯化与功能筛选，研究团队鉴定出cGAS这一酶。cGAS在与双链DNA结合后发生构象变化，激活其酶活性，将ATP与GTP催化生成cGAMP。

这一过程具有几个重要特征：（1）cGAS对DNA序列并不特异；（2）只要DNA出现在胞质中即可被识别；（3）DNA长度与结构对激活效率有影响，但不依赖特定序列；（4）这种“序列非特异性识别”机制，使cGAS能够广泛感知不同来源的DNA。

从分子机制角度看，这一发现完成了以下逻辑闭环：DNA识别 → 第二信使生成 → 信号放大 → 干扰素应答

在此之前，DNA诱导免疫反应的机制是零散的；此后，它成为一个可被完整描述的分子网络。

cGAS的力量

cGAS的发现，让人们第一次真正看清细胞如何识别异常DNA。但随着研究深入，科学家逐渐意识到：这套系统的力量越强，风险也越大。

在健康状态下，DNA被严格限制在细胞核和线粒体内。然而在某些情况下——例如细胞损伤、遗传缺陷、衰老、线粒体破裂或DNA修复异常——自身DNA可能泄漏到细胞质中。

对cGAS而言，它无法区分“敌人DNA”和“自己的DNA”。它只知道一件事：DNA出现在错误的位置。一旦这种情况发生，cGAS就会被激活，产生cGAMP，启动STING通路，引发Ⅰ型干扰素和炎症因子的持续释放。如果这种激活是短暂的，机体可以恢复平衡；但如果长期存在，就可能演变为慢性炎症。

▲cGAS介导的胞质DNA传感模型（Model for cGAS-Mediated Cytosolic DNA Sensing）图片来源：10.1016/j.molcel.2014.03.040

研究表明，cGAS–STING通路的异常激活与多种疾病有关，包括：系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、心肌炎等炎症性疾病、神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病。

在这些疾病中，自身DNA不再是遗传信息的载体，而成为持续刺激免疫系统的信号源。

“我们自身的DNA，成为了这些疾病的罪魁祸首。”陈志坚说。

尽管cGAS通路在异常激活时可能引发炎症损伤，但在正常生理条件下，它是机体抵御感染的重要防线。

当DNA病毒入侵细胞时，病毒遗传物质暴露在细胞质中，会迅速被cGAS识别。即便是像 HIV这样的逆转录病毒，在复制过程中产生的DNA中间体，也可能成为cGAS的靶标。cGAS一旦被激活，便催化生成cGAMP，启动STING信号轴，诱导Ⅰ型干扰素及多种抗病毒分子的表达，从而建立起细胞层面的“抗病毒状态”。

这种反应不仅限于病毒感染。在某些细菌感染或细胞损伤过程中，异常DNA同样可以触发这一通路，帮助机体快速启动先天免疫反应。因此，cGAS可以被视为细胞内一套高灵敏度的危险监测系统。

更值得注意的是，cGAMP本身具有强烈的免疫激活能力。实验研究显示，外源性cGAMP或其类似物能够增强抗体生成，促进树突状细胞成熟，并加强T细胞活化。这种特性使其成为潜在的疫苗佐剂候选分子，也为肿瘤免疫治疗提供了新的思路——通过适度激活STING通路，增强机体对肿瘤抗原的识别和清除能力。

从一个基础问题——“细胞如何识别DNA？”——出发，陈志坚团队的研究逐步揭示出一条完整而精密的信号网络。cGAS–cGAMP–STING通路的建立，不仅解释了DNA诱导免疫反应的分子机制，也为理解自身免疫、感染以及肿瘤免疫提供了共同的理论框架。

基础研究的意义往往体现在这样的过程之中：当一个机制被清晰描绘出来，它不仅回答了已有的问题，还为未来的干预策略提供了方向。围绕这一通路展开的药物开发与临床研究，正在尝试在“增强防御”与“抑制炎症”之间寻找平衡，为相关疾病的治疗开辟新的可能。

走上世界医学舞台

2024年9月19日，素有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖公布当年获奖名单。陈志坚因发现cGAS酶、阐明DNA如何触发免疫和炎症反应的分子机制，荣获基础医学研究奖。该奖项长期以来旨在表彰对人类疾病的理解、诊断与治疗作出关键贡献的科学家。同年，Joel Habener、Lotte Bjerre Knudsen与Svetlana Mojsov凭借GLP-1相关药物的发现与开发获得临床医学研究奖，这一成果已深刻改变肥胖与代谢疾病的治疗格局。

7日举行的颁奖仪式上，陈志坚表示，希望对cGAS通路的研究能在未来转化为真正改善人类健康的治疗策略。他提到，GLP-1研究历经数十年才走向广泛临床应用，而他期待cGAS相关研究的转化进程能够更为迅速。颁奖仪式上，陈志坚回顾了自己的成长和科研历程。“当我还是一个在中国南方山区长大的孩子时，我经常仰望星空。但我从未想过，我会如此近距离地触达星空。”他说：“父母的支持和教育让我离开了大山，但在达拉斯生活了近三十年后，我现在很怀念那些山脉。”

▲陈志坚在2024年拉斯克奖颁奖仪式上发表讲话。图片来源：人民网

德克萨斯大学西南医学中心校长丹尼尔·波多尔斯基称赞陈志坚是世界上研究先天免疫的顶尖学者之一。他在写给全校师生的一封信中表示：“这些最新荣誉是为了表彰陈志坚博士的变革性发现及其加速开发新疗法治疗自身免疫性疾病（如狼疮）、开发先进的癌症免疫疗法和开发新疫苗方法的潜力。陈志坚博士的工作体现了我们机构数十年来致力于基础科学发现的卓越性，最终可以带来更好的疾病治疗和预防。”

拉斯克奖历史上多位获奖者最终荣获诺贝尔奖，因此也常被视为重要前瞻指标。cGAS的发现改变了人们对“DNA如何被感知”的理解，其科学影响力仍在持续扩大。随着针对该通路的激动剂和抑制剂不断进入临床研究阶段，未来若其理论与应用价值得到进一步验证，这项发现进入诺贝尔奖视野，也并非没有可能。

参考资料：