脑机前沿 | "冷和热"首次被做成一种神经调控技术

长期以来，神经调控技术一直在寻找一个看似简单却并不容易实现的目标：能否用同一种刺激方式，同时实现神经活动的增强与抑制？

目前，无论是电刺激、磁刺激、光刺激、超声刺激还是化学刺激，大多数技术往往更擅长完成其中一个方向——要么激活神经元，要么抑制神经元。当研究人员希望在同一个神经回路中实现更加灵活的双向调控时，通常需要结合不同技术，系统复杂度也随之提高。

近日，一项发表在《Advanced Science》的研究中，研究人员没有继续寻找新的刺激形式，而是把目光放到了人体本身一直存在的一种生理变量——温度。

具体来说开发出一种能够植入深部脑区的微型热刺激系统，通过局部加热和局部冷却，在同一套设备上实现了神经活动的双向调控，并能够同步记录神经电活动，为下一代双向脑机接口和闭环神经调控提供了一种新的技术思路。

温度，本身就是一种天然的神经调控信号

温度影响神经活动其实并不是一个新的发现。

神经元对于温度十分敏感。当局部温度升高时，神经元兴奋性通常会增强；而温度降低，则能够降低神经元放电频率，甚至暂时抑制神经活动。因此，从理论上来说，仅仅依靠温度变化，就有机会同时完成神经激活与神经抑制，而无需像传统方案那样采用两种不同刺激机制。

双向热刺激系统的设计与工作原理。小型化双向热刺激系统的示意图，展示了典型的刺激区域及其实现双向热刺激与行为电生理记录的功能

真正困难的地方在于工程实现。

过去已有不少研究利用液体循环、人工脑脊液灌流或珀尔帖器件进行温度调控，但这些方法大多只能作用于脑表面，或者装置体积较大，不适合长期植入深部脑区。同时，热刺激装置与记录电极通常彼此分离，不仅增加了组织损伤，也难以实现刺激与神经反应之间的一一对应。这也是温度神经调控长期发展的主要瓶颈之一。

因此，这项工作的重点并不是证明温度可以调控神经，而是回答另一个更加关键的问题：能否把温度刺激真正做成一种可以植入、可以精准定位、还能同步记录神经信号的脑机接口设备。

一套设备，同时完成冷热刺激和神经记录

为了解决这一问题，研究团队设计了一套高度集成的微型脑植入系统。

整个系统将三部分整合在一起：利用珀尔帖效应工作的双向热电调节模块、硅基神经探针以及32通道微电极阵列。研究人员利用硅材料良好的导热性能，把温度沿着探针传递到脑组织；与此同时，探针表面的微电极持续记录周围神经元的电活动，实现刺激和记录同步完成。

(C) 热刺激系统整体构造的照片。(D) 体内功能演示示意图，展示了作为热刺激行为读数代表的双向瞳孔调节效应。

为了减少热量在传输过程中的损失，团队还在探针外围增加了聚酰亚胺绝热管，并利用聚苯乙烯微球保持探针与外壁之间均匀的空气层，使热量更多集中在探针尖端附近，而不是向周围组织扩散。与此同时，系统集成了微型热电偶，对温度进行实时监测，从而实现闭环温度控制。整个装置最终仅约1立方厘米、重量约2.1克，在保证热传导效率的同时，也尽可能减小了植入体积。

这种设计意味着，同一根神经探针既承担了温度传递，又承担了神经信号采集，不再需要分别植入刺激器和记录器。

热量被限制在局部区域，实现精准温度调控

对于脑组织来说，真正重要的不只是能升温或降温，更关键的是温度变化是否足够局部。

如果热量扩散过大，就可能影响邻近神经回路，降低刺激精度。

为此，研究人员首先在体外进行了大量热学验证。他们分别测量了探针主体与探针尖端的温度变化，并利用热致变色水凝胶直接观察温度在空间中的分布情况。

实验结果显示，随着输入电流增加，探针能够稳定实现升温与降温，而且温度变化主要集中在探针尖端附近约200微米范围内，随着距离增加迅速衰减，说明热刺激具有较好的空间局限性。

热致变色凝胶中神经探针的加热特性可视化。上图：光学图像显示，随着电流增加，探针周围出现受热激活的品红色区域。中图：比色分布图，其中品红色表示加热，蓝色表示基准温度。下图：沿虚线提取的空间温度分布曲线，显示了随刺激增强而出现的峰值温升及热量的横向扩展。

随后，团队又结合有限元模拟以及脑组织内原位温度测量，对真实植入环境进行了验证。

结果表明，在脑组织中，血液循环会部分削弱冷却效果，但整体温度变化趋势与模拟结果基本一致。研究人员认为，这种局部、可逆且可控的温度变化能够在不造成明显热损伤的前提下，对目标脑区进行持续调控，为后续动物实验提供了基础。

冷却抑制神经，加热增强神经

完成热学验证之后，研究团队开始观察温度变化是否真的能够按照预期调节神经活动。

他们首先将神经探针植入小鼠小脑，对神经元放电进行实时记录。

实验发现，当探针持续降温时，神经元放电频率随着温度降低不断下降；随着降温幅度进一步增加，神经活动受到越来越明显的抑制。相反，在加热过程中，神经元放电频率则随着温度升高持续增加，而且这种增强同样具有明显的剂量依赖关系，即温度越高，神经兴奋越明显。整个过程结束后，神经活动又逐渐恢复到刺激前水平，表现出较好的可逆性。

研究人员进一步分析发现，距离探针越近的神经元，对温度变化反应越敏感；距离较远的神经元，则需要更大的温度变化才能出现明显调节效果。这说明，该系统不仅能够实现神经活动的双向调控，还具有一定的空间选择性，可以根据距离不同，对不同神经元群体产生不同程度的影响。

在蓝斑实现双向调控，同时改变瞳孔大小

为了验证这一技术是否能够影响真实脑功能，研究团队把目标进一步放在了蓝斑（Locus Coeruleus，LC）。

蓝斑是脑内调节觉醒、注意力以及自主神经活动的重要脑区，其神经活动变化通常与瞳孔大小密切相关，因此也成为验证神经调控效果的理想模型。

实验中，研究人员将探针植入蓝斑，同时记录神经放电和小鼠瞳孔变化。

当蓝斑被局部冷却时，神经元放电明显下降，瞳孔同步收缩；当切换为加热模式后，神经活动迅速增强，瞳孔则出现扩张。神经活动与行为变化在时间上保持较好的对应关系，进一步证明，这种温度刺激不仅能够改变局部神经放电，还能够进一步影响与该脑区相关的生理功能。

研究同时指出，瞳孔变化仍然存在一定个体差异，可能还受到胆碱能、5-羟色胺等其他神经调节系统以及激素等因素共同影响，因此蓝斑并非唯一决定因素，但整体趋势支持了双向热刺激调控神经功能的有效性。

从“读脑”走向“读写脑”，双向脑机接口或迎来新的技术选择

研究团队认为，这项工作的意义并不仅仅在于开发了一套新的植入设备，更重要的是提出了一种新的神经调控思路。

目前，大多数脑机接口系统仍主要侧重于脑信号采集和解码，实现大脑对外部设备的控制。而未来的脑机接口，被普遍认为将逐步走向双向交互——不仅能够读取脑信号，还能够把触觉等感觉信息重新反馈给大脑，形成真正意义上的闭环系统。

在这一背景下，这套集成热刺激与神经记录于一体的微型系统，展示了利用单一刺激机制实现神经激活和神经抑制的可能性。研究人员表示，希望这一平台能够推动双向脑机接口的发展，并为神经功能恢复以及神经系统疾病、神经退行性疾病提供新的技术路径。

参考来源：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522077

https://medicine.korea.ac.kr/en/news/newsletter/view.do?articleNo=56064

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