河北
全世界每五个人里就有一个被慢性炎症性疼痛折磨。与此同时，大约三分之二的患者吃了现有的止痛药也没什么用，急需新的治疗方案。柏林马克斯·德尔布吕克中心体感感知分子生理学实验室负责人加里·莱温教授表示：“我们得先搞清楚，感觉神经细胞在分子层面是怎么引发疼痛的——说白了，就是哪些蛋白质在起作用。”
为了搞明白这些分子过程，莱温正和系统生物学家法比安·科西亚博士紧密合作。莱温研究疼痛已经40年了，最近他又发现了一个之前没人知道的、跟疼痛感知有关的离子通道。科西亚参与开发了一种叫深度视觉蛋白质组学的技术，可以测出特定细胞里所有的蛋白质（也就是蛋白质组），还能画出每类蛋白质在细胞里分布在哪里的图。
研究人员把这项技术和莱温团队的生理电方法结合了起来。这样一来，他们先根据功能区分出不同的疼痛神经元亚型，再分析它们的蛋白质谱。最终他们拿到了这些神经细胞的高清分子图，已经发在《自然·通讯》上了。团队还展示了这项技术怎么找出治疗慢性疼痛的新药靶点。
萨姆普娜·查克拉巴蒂博士，是该研究的第一作者，曾是莱温实验室的博士后研究员，现任布伦瑞克亥姆霍兹感染研究中心感染与痛觉感知研究小组负责人。痛觉感受，就是我们的神经怎么对引起疼痛的刺激做出反应。皮肤及其他外周组织（如肌肉和关节）中感知有害刺激的神经叫伤害感受器；它们把信号传给大脑，引起疼痛。
还没被发现的信号通路
不是所有痛觉感受器都一样。“直到现在，我们只了解转录组，也就是不同痛觉感受器亚型的RNA信息，”查克拉巴蒂说道。“然而，所有细胞的实际功能成分是由这些转录本形成的蛋白质，我们头一回对两种痛觉感受器亚型做了更细的研究，看的就是这些蛋白质。”
研究团队用了一种叫膜片钳技术的电生理方法，首先识别并描述了小鼠脊髓神经节中的两种痛觉感受器亚型——肽能型和非肽能型。每种亚型对类似刺激的反应不同，可能引起不同性质和长短的疼痛。
研究人员每种亚型各取了大概50个神经元，为这两种细胞类型分别生成了特定的蛋白质图谱。深度视觉蛋白质组学把质谱法、显微镜、人工智能和机器人技术整合在一起。科西亚及其团队到现在为止主要将这种方法用于癌细胞的蛋白质组分析。他说：“我们第一次证明了，这方法也能用在神经细胞上。”
团队检测到了这50个神经元中的6000多种蛋白质。跟现有的RNA数据一比，发现这些细胞的转录组和蛋白质组在某些情况下差得挺大——这表明关键的功能过程只有在蛋白质层面才能看得出来。
“我们给出了一份独特的分子图谱，画的就是引发疼痛的神经元，”科西亚说。“这样一来，就能找到这些细胞里之前一直藏着的信号通路了。”
此外，查克拉巴蒂及其同事希望了解哪些蛋白质会使神经细胞敏感，从而导致慢性疼痛。他们从小鼠的背根神经节中分离出两种类型的伤害感受器，并将其暴露于一种名为神经生长因子（NGF）的分子中，这种分子已知会引发动物和人类的慢性疼痛，比如关节炎。通过深度视觉蛋白质组学，研究人员能够精确识别出细胞暴露于NGF后产生的蛋白质。
对疼痛信号的敏感度下降
卢因及其团队早在30多年前就发现，NGF在慢性炎症性疼痛中起着重要作用。卢因说："在狗和猫身上，使用抑制NGF的抗体可以非常有效地缓解疼痛。不幸的是，在人类中，罕见的副作用阻碍了它们的应用。"他补充道："但现在我们可能找到了一种替代方法：针对一种下游蛋白质，它负责NGF的致敏作用。"
"我们识别出了几种在NGF处理后，在部分伤害感受器中含量更高的蛋白质。这些蛋白质含量的升高可能与炎症相关的长期疼痛有关，"查克拉巴蒂说。其中一种名为B3GNT2的酶尤其引人注目。
她说："我们把细胞里对应的基因敲掉之后，炎症导致的痛觉感受器过度活跃就减少了。对机械刺激有反应的细胞也少了。" 就是说，神经元变得不那么敏感，引发的疼痛感也会大大减轻。
接下来，研究人员打算在小鼠和人身上验证这些发现。"现在获批的药里，超过90%都是针对蛋白质的，" 科西亚说。"这说明，深入了解这些分子有多重要——这样才能找到新靶点，用来开发更有效的止痛疗法，以及治疗其他神经疾病。"
更多信息： Sampurna Chakrabarti 等人，《深度视觉蛋白质组学揭示痛觉感受器多样性与疼痛靶点》，《自然通讯》（2026年）。DOI: 10.1038/s41467-026-71418-8
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