湖北
7月2日，华中科技大学同济医院妇科王世宣教授团队在国际权威期刊《Nature Aging》上在线发表了题为“Modulating IL-11-dependent matrix stiffness to delay ovarian aging”的研究论文。该研究首次揭示了卵巢在衰老过程中逐渐“变硬”的关键机制，并在动物模型中成功实现了卵巢衰老的逆转，为治疗年龄相关性不孕以及化疗引发的卵巢功能不全提供了全新干预靶点。
提到卵巢衰老，人们通常首先想到卵子数量减少、质量下降。然而近年来，研究者逐渐认识到，卵巢自身的组织环境也在发生深刻变化。如果把卵泡比作卵巢里的“种子”，卵巢间质就是包裹、滋养它们的“土壤”。随着年龄增长，卵巢间质会不断沉积胶原蛋白，让卵巢变得越来越硬。这种硬化会直接抑制卵泡生长发育，阻碍排卵，影响雌激素等关键激素的分泌。不仅自然衰老存在这一变化，卵巢早衰、多囊卵巢综合征、卵巢子宫内膜异位症等常见妇科疾病，也都伴随卵巢硬度异常升高的问题。
但卵巢为什么会变硬、背后的调控机制是什么，此前学术界一直没有明确答案，这也导致临床上缺乏针对性干预手段。
为找到关键调控分子，研究团队利用原子力显微镜，对不同年龄段人类以及多种病理状态下的卵巢皮质样本进行力学测量，证实自然衰老和多种卵巢疾病都会导致卵巢“变硬”。通过对年轻、中年、年老三组人类卵巢样本开展蛋白质组学与转录组学分析，团队首次揭示，炎症因子IL-11是调控卵巢基质硬化的核心分子。更为重要的是，IL-11在卵巢中随年龄上调的特征存在跨物种一致性：从小鼠、大鼠到人类，卵巢内IL-11的水平都随年龄增长稳定升高。
进一步的机制研究证实，IL-11主要通过激活ERK1/2信号通路，促进胶原蛋白的合成与分泌。使用ERK1/2特异性抑制剂后，IL-11诱导的胶原表达和成纤维细胞活化会被显著抑制。团队向年轻小鼠注射重组IL-11蛋白后发现，该蛋白可直接诱导卵巢间质硬化并损害生育力，从正向验证了IL-11的致病作用。
明确IL-11的驱动作用后，团队开发了靶向IL-11的siRNA脂质体纳米颗粒，通过静脉注射递送给年老小鼠和大鼠。一个月后，实验动物卵巢硬度下降约35.7%，卵泡发育和生育力均得到显著改善。为排除全身效应的干扰，团队还通过卵巢局部注射精准“关闭”IL-11受体，同样观察到卵巢硬度降低和生育力提升，进一步证实调控IL-11确实可以让卵巢“变软”，重回年轻状态。
《Nature Aging》同期刊发了杜克-新加坡国立大学医学院Stuart A. Cook的专家评述。Cook指出，IL-11在人、小鼠和大鼠卵巢中随年龄升高这一特征高度一致，为靶向IL-11干预卵巢衰老打下了坚实的转化基础。他同时强调，这项研究问世的时机十分关键：目前国际上已有多款抗IL-11和抗IL-11受体药物进入1/2期临床试验，虽然现阶段这些药物针对其他适应症，但一旦安全性数据积累充分，拓展应用到卵巢相关疾病是一条现实可行的路径。
文章第一作者吴梦医生介绍，卵巢功能衰退的影响远不止生育：绝经后雌激素水平下降，和骨质疏松、心血管疾病风险升高、认知功能减退等问题密切相关；化疗引发的卵巢早衰，让许多年轻肿瘤幸存者过早失去生育能力和内分泌功能；多囊卵巢综合征则影响大量育龄女性的排卵和代谢健康。这项研究的价值在于，它不仅阐明了卵巢硬化的分子机制，还找到了一个可干预的治疗靶点。据了解，目前抗IL-11类药物已有临床试验基础，未来有望为卵巢衰老的治疗带来新选择。（记者：陈诗怡 通讯员：李韵熙）
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