【Angew. Chem.】余金权团队：配体促进亚甲基C(sp³)─H键与烯基溴的立体选择性偶联反应

导读

近日，美国Scripps研究所余金权团队开发了一种Pdᴵᴵ/Pd⁰/Pdᴵᴵ催化体系，实现了脂肪羧酸中亚甲基C(sp³)─H键与烯基溴的立体选择性C(sp³)─C(sp²)交叉偶联反应。多种易得的环状/非环状脂肪羧酸与各类烯基溴均能高效偶联，为构建C(sp³)─C(sp²)化学键提供了普适性方法。该方法兼容复杂结构羧酸及源自天然产物与药物的烯基溴偶联底物，使其适用于后期官能团化修饰。该C(sp³)─C(sp²)偶联反应在sp³碳中心立体构型与双键构型上均表现出优异的立体选择性，这一特性具有重要的价值。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.1441281）。

成果

C(sp³)─C(sp²)交叉偶联是合成化学、高分子化学及药物化学领域中基础性重要工具。尽管多数C(sp³)─C(sp²)偶联需使用预官能团化试剂作为双偶联组分，但以C(sp³)─H键替代预官能团化试剂作为C(sp³)偶联组分，可在效率与经济性方面实现进一步优化。此外，导向C(sp³)─H活化常能为偶联反应提供专一非对映选择性。然而，与大量报道的C(sp³)─H芳基化相比，相应的烯基化反应发展仍显著滞后（Scheme 1A）。实现该策略的研究始终面临重大挑战：首先，基于Pdᴵᴵ/Pd⁰催化体系、以丙烯酸酯为偶联组分的C(sp³)─H烯基化反应，仅限于甲基C(sp³)─H键或需依赖外源导向基团；其次，通过Pdᴵᴵ/Pdᴵᵛ催化实现C(sp³)─H键与烯基卤化物偶联，迄今仍强制要求外源导向基团与活化烯基卤化物（Scheme 1B）。近日，美国Scripps研究所余金权课题组报道了一种配体促进天然脂肪羧酸C(sp³)-H键与多种非活化烯基溴的交叉偶联反应（Scheme 1C）。该Pdᴵᴵ/Pd⁰/Pdᴵᴵ催化循环显著克服了前期Pdᴵᴵ/Pdᴵᵛ催化体系的局限性。值得注意的是，该反应在饱和碳环底物中展现出专一的非对映选择性，为双键后续官能团化提供了独特价值。

（Scheme 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1-丙基环戊烷羧酸（2a）和3-溴-2H-苯并吡喃-2-酮（1x）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Pd(PhCN)₂Cl₂作为催化剂，L17作为配体，Ag₂CO₃作为碱，Na₂HPO₄作为添加剂，HFIP/MeCN作为混合溶剂，在100℃下反应，可以86%的收率得到产物3a。

（Table 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对烯基溴的底物范围进行了扩展（Table 2）。带有脂肪族基团的烯基溴化物，包括简单的烯基链和带有各种官能团（如-OTBS、-OA、-OBz、-OBn或-OH）的烷基链，均可顺利进行反应，获得相应的γ-烯基化产物3a–3i，收率为30-64%。亚甲基桥连的环状烯基溴化物，也能以中等产率得到产物3j–3l。含连有吸电子羰基的烯基溴化物，也能成功偶联，获得相应的产物3m-3o，收率为52-71%。其次，多种苯乙烯基溴化物，包括带有不同官能团的芳基和吡啶基，均能得到相应的偶联产物3p–3v，收率为40-62%。带有α-甲基的苯乙烯基溴化物，可以64%的收率得到相应产物3w。多种环状烯基溴化物，包括2H-苯并吡喃-2-酮、甲基保护的喹啉酮、吡啶酮、嘧啶酮和二氢嘧啶酮，均具有良好的兼容性，获得相应的γ-烯基化产物3x-3z和3aa-3ad，收率为41-84%。未保护的吡啶酮溴化物，在钯催化瞬态导向基团（TDG）和非导向C─H活化化学中是强效的单齿配体，在本标准条件下也能作为良好的偶联底物，得到相应产物3ae-3ag，收率为46-72%。

（Table 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对脂肪族羧酸的底物范围进行了扩展（Table3）。多种环状脂肪族酸，包括五元环、六元环、七元环和八元环，均具有良好的兼容性，获得相应的产物5a-5v，收率为28–81%，且具有完全的γ-位点选择性。其中，环状酸的α-位为-H、-OTBS、卤素、-CF₃、OMe以及环丁基的底物，均能以良好至优异的产率得到相应的γ-烯基化产物。尽管存在竞争性的γ-C(sp²)─H键，α-位为苯基的底物（2c和2p）仍能以51%和80%的收率获得相应的γ-C(sp³)─H烯基化产物。α-CF₃取代的环状酸（2f和2n）在C─H活化反应中通常不反应，但在本反应中能顺利进行，分别以35%和81%的收率得到相应的偶联产物。虽然底物（2q）的一个γ-位点被甲基占据，从而限制了γ-C(sp³)─H活化的机会，但反应收未受影响，仍以72%的收产率获得γ-烯基化产物。含四氢吡喃的底物（2r）也是合适的偶联底物，可以40%的收产率得到γ-烯基化产物。值得注意的是，羧基相隔一个碳原子的底物（2w），也可以48%的收率得到了更远端的δ-C(sp³)─H烯基化产物（5w）。除环状酸外，带有两个β-甲基的线性脂肪族酸（4a–4e）也能成功地与烯基溴化物偶联，在β-甲基C(sp³)─H键存在下，以完全的γ-区域选择性得到所需的偶联产物。

（Table 3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对反应的实用性进行了研究（Table4）。首先，使用结构复杂的具有生物活性的萜类天然产物作为酸的偶联底物，可获得相应的γ-烯基化产物8a-8c，收率为62–74%。药物分子吉非罗齐，也可以41%的收率得到所需产物8d。其次，衍生自药物分子（含常见官能团）的复杂烯基溴化物，也与体系兼容，获得相应的产物8e–8o，收率为30-61%。

（Table 4，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，上述合成的产物，还可进行多种衍生化，如氢化反应（9a）、加氢烷基化反应（9b）、Mukaiyama水合反应（9c）和氯化反应（9d），进一步证明了该策略的实用性（Table 5）。

（Table 5，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

美国Scripps研究所余金权课题组开发了一种配体促进钯催化亚甲基C(sp³)─H键与非活化烯基溴化物的交叉偶联反应，克服了前期前Pdᴵᴵ/Pdᴵᵛ催化体系的局限性。该碳环的非对映选择性偶联使得双键能够进行进一步官能团化，为构建含有多官能团的C(sp³)─C(sp³)键提供了一个通用型平台。

论文信息

Ligand-Enabled Stereoselective Coupling of Methylene C(sp³)─H Bonds With Alkenyl Bromide via Pdᴵᴵ/Pd⁰/Pdᴵᴵ Catalysis

Zi-Yu Zhang, Tao Zhang, Yuxin Ouyang, Tao Sheng, Jin-Quan Yu

Angew. Chem. Int. Ed. https://doi.org/10.1002/anie.1441281

点击即可阅读合集

免费试用快速液相制备色谱