【ACS Catal.】配体控制选择性：铜催化三取代环丙烯区域发散不对称硼官能化解锁多取代手性环丙烷合成新路径

导语

环丙烷骨架凭借独特的三维刚性结构与优异的代谢稳定性，是药物分子与天然产物中的重要结构单元。随着药物研发的不断深入，学界与产业界普遍发现：增加环丙烷骨架的取代度，往往能显著提升分子的生物活性、靶点选择性与成药性质。但如何高效、立体精准地构建多取代手性环丙烷，始终是有机合成领域亟待突破的核心挑战之一。

近日，长春工业大学赵金钵教授团队联合吉林大学王梅艳副教授团队，在催化领域顶级期刊ACS Catalysis发表重要研究成果（DOI：10.1021/acscatal.6c03487）。团队开发了一套配体调控的铜催化体系，以易得的1,3,3-三取代环丙烯为底物，通过更换手性膦配体，可精准切换反应的区域选择性，高效实现高对映选择性的硼胺化与硼氢化反应，首次成功构建了手性五取代环丙基硼酸酯类化合物。结合机理实验与密度泛函理论（DFT）计算，系统揭示了配体调控区域与对映选择性的机制。

前沿科研成果

一、合成难点：多取代手性环丙烷的瓶颈

环丙基硼酸酯是有机合成中极具价值的砌块，其硼基团可通过Suzuki偶联、氧化、同系化等多种反应转化为丰富的官能团，是构建复杂环丙烷分子的关键中间体。目前合成手性环丙基硼酸酯的主流策略，包括烯烃环丙烷化、烯丙基底物关环、环丙烷C-H键直接硼化等。但这些方法在面对四取代、五取代等高度取代的环丙烷时，普遍存在反应活性低、立体选择性不足、底物适用范围窄等短板，难以满足合成需求。

（图片来源：ACS Catal.）

环丙烯的保留环官能化是另一条极具潜力的路径：利用环丙烯独特的“烯张力”，通过氢官能化或双官能化反应直接向环上引入取代基，可以实现多取代环丙烷的立体可控构建。但该策略面临两大瓶颈：一是常用的3,3-二取代环丙烯本身合成步骤长但取代少，反应活性与选择性难以调控；二是现有方法仅能构建三取代、四取代硼基环丙烷，手性五取代硼基环丙烷的不对称合成还未发展。另外，对于位阻更大的1,3,3-三取代环丙烯，其对称性和选择性问题与3,3-二取代环丙烯差别较大（图1B）。要同时实现区域选择性、非对映选择性与对映选择性的三重控制具有很大挑战性，并且通过简单的条件调控实现区域选择性的“翻转”，更是增加产物多样性和提高催化控制潜力的一种新型策略，目前报道很少。

二、核心策略：配体做“开关”——实现区域选择性发散合成

针对上述挑战，研究团队以1,3,3 -三取代环丙烯为核心底物，基于铜催化硼官能化的成熟反应体系，提出了“配体调控区域发散”的设计思路：通过筛选不同空间结构、电子性质的手性双膦配体，改变催化活性物种与环丙烯双键的结合方式，从而在同一底物上实现两种完全不同区域选择性的加成反应。简言之，无需改变底物，通过更换手性配体，就能实现硼基团和氨基/氢原子加成在双键的不同位置，分别得到1,2-加成与2,1-加成两种产物，且都能保持优异的对映选择性，这种策略极大提升了合成的多样性与经济性。

三、反应优化：两套最优体系，广泛的底物普适性

研究团队以1-硅基-3,3-二甲基环丙烯为模型底物、联硼酸频哪醇酯（B₂pin₂）为硼试剂、N-苯甲酰氧基吗啉为亲电试剂，对配体、铜源、碱、溶剂等进行了系统筛选，分别优化出两种区域选择性的最优反应体系。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

1. 1,2-硼胺化：(R,R)-BenzP配体主导的位阻控制区域选择性

筛选结果显示，当使用(R,R)-BenzP作为配体、CuCl为铜源、叔丁醇锂为碱、THF为溶剂时，反应以> 20:1的优异区域选择性、92%的对映体过量值（ee）得到1,2-硼胺化产物。降低碱用量后，产物收率可提升至87%。

该条件展现出极佳的底物普适性：多种1-位硅基、3,3-位烷基、环烷基、氮杂环等取代基的环丙烯均能很好兼容，多数产物ee值保持在90%以上；亲电胺试剂范围广泛，包括吗啉、哌嗪、哌啶、各类二烷基胺、四氢异喹啉，甚至药物分子多奈哌齐衍生的胺基都能顺利参与反应。克级放大实验也能保持良好的收率与选择性，具备合成应用潜力。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

2. 2,1-硼胺化：(R,Rₚ)-Ph-FOXAP配体实现互补的区域选择性

当更换配体为(R,Rₚ)-Ph-FOXAP，同时调整铜源为三氟乙酸铜、碱为甲醇钾、溶剂为DME、反应温度降至-20℃时，反应的区域选择性发生完全翻转，以> 20:1 的区域比、98% ee得到2,1-硼胺化产物。该体系同样具有广泛的底物适用范围：硅基、3,3-位烷基取代的环丙烯都能高效反应，亲电胺试剂可兼容硫醚、酰胺、烯烃、酯基、缩酮等多种官能团，展现出优异的化学选择性。

（图片来源：ACS Catal.）

3. 硼氢化反应：双组分体系的拓展

在此基础上，团队以甲醇为外源质子源，将三组分硼胺化反应拓展为两组分硼氢化反应。结果表明，两种配体体系依然能精准调控区域选择性：(R,R)-BenzP配体给出1,2-硼氢化产物，(R,Rₚ)-Ph-FOXAP配体给出2,1-硼氢化产物，且都保持高对映选择性。值得注意的是，硼氢化反应的底物兼容性进一步提升——在三组分反应中无法兼容的大位阻三苯基硅基，在硼氢化体系中能顺利参与反应，进一步拓宽了方法的适用边界。

（图片来源：ACS Catal.）

四、合成价值：灵活多样的产物衍生转化

为证明产物的合成实用性，研究团队对典型产物进行了一系列衍生转化：硼胺化产物可通过Matteson同系化反应构建新的环丙基胺，产物构型完全保持。硼氢化产物可氧化为手性环丙醇，也可通过Suzuki偶联引入芳基，快速构建芳基取代环丙烷。硅基取代的产物可通过TBAF脱除硅基，得到顺式1,2-硼胺基环丙烷，且手性完全保留。这些转化充分说明，该方法合成的手性环丙基硼酸酯是功能强大的合成砌块，可快速衍生出结构多样的多取代环丙烷分子。

（图片来源：ACS Catal.）

五、机理揭秘：DFT计算解析选择性控制因素

为理解配体调控选择性的本质，研究团队结合DFT计算、活化应变分析（DIAS）与IGMH弱相互作用分析，深入探究了反应的选择性决定机制。研究证实，硼铜活性物种（B‒CuL）对环丙烯双键的配位与插入是不可逆的选择性决定步骤；后续的胺化或质子化是反应的决速步，但不影响最终的选择性。

• 在BenzP为配体的体系中，配体位阻较大，底物与催化剂的配位过渡态能量差异决定了区域选择性。优势路径中，配体与底物的空间排斥最小，铜‒硼物种扭曲程度最低，同时催化剂与底物的相互作用能更强，共同实现了区域与对映选择性的精准控制，本质是位阻主导的选择性控制。

• 在Ph-FOXAP为配体的体系中，配体位阻相对较小，电子效应与弱相互作用控制区域选择性。优势过渡态中存在三种关键弱相互作用：Bpin氧原子与环丙烯Csp²-H的氢键、环丙烯甲基与配体氮原子的吸引作用、配体恶唑啉C‒H与硅基芳环的C‒H•••π相互作用，这些弱相互作用共同稳定了优势过渡态，决定了反应的对映选择性与区域选择性。

六、研究总结

该工作首次实现了三取代环丙烯的配体调控区域发散不对称硼官能化反应，成功构建了一系列手性四取代与五取代环丙基硼酸酯。研究不仅开发了一种高效、高选择性的多取代环丙烷合成方法，更深入揭示了手性配体调控区域与对映选择性的机理，为环丙烯不对称催化领域的发展提供了新的思路与理论支撑。未来，这种配体调控的区域发散策略有望拓展到更多类型的烯烃官能化反应中，为多样性合成提供新思路。

该研究得到国家自然科学基金与吉林省自然科学基金的资助，论文第一作者为长春工业大学博士研究生刘博文，通讯作者为长春工业大学赵金钵教授与吉林大学王梅艳副教授。

课题组简介

长春工业大学赵金钵课题组成立于2019年，致力于发展易得张力体系的反应发现与应用，是由在读博士生、硕士生、科研助理等成员构成的有活力的研究团队。课题组研究氛围浓厚，设备先进齐全，成员关系融洽。每年可招收硕士生（不超过5名）、博士生1 ~ 2名，欢迎感兴趣的同学联系。

课题组主页

教授简介

赵金钵，长春工业大学化学与生命科学学院教授、博导，吉林省高层次人才（D类），吉林省药学会药物化学专业委员会委员、吉林省化学会有机化学专业委员会委员，《分子科学学报》编委。主要研究领域为过渡金属催化的反应方法学、不对称催化、药物化学等。近年来，围绕张力体系环丙烯，在多取代环丙烷合成、杂环合成及新型开环模式等方向展开探索，取得了一些系统性成果。主持国家自然科学基金委青年基金、面上项目（2项）、吉林省自然科学基金（3项）、中科院重点实验室开放课题等项目。独立工作以来，以通讯作者在Nature Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chin. Chem. Lett., Org. Lett.等有机化学和药物化学领域国际顶级和著名杂志发表研究论文30余篇，出版学术专著2部，授权国际专利PCT一项、国家专利三项；论文他引2000余次，部分成果获得吉林省科技进步奖自然科学一等奖。

王梅艳，吉林大学化学学院副教授、硕导。主要研究方向为催化反应机理的理论计算，包括均相金属配合物催化反应和非均相表面催化反应。通过量子化学计算，阐明反应的微观机理，揭示反应活性和选择性的影响因素，以此设计新型高效的催化剂，已取得系列研究成果，以第一作者或通讯作者在Macromolecules, Org. Lett., Org. Chem. Front, Dalton Trans. 等国际知名期刊上发表研究论文20余篇。主持或参与国家自然科学基金委青年科学基金和面上项目。

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