上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）是一种目前无法治愈的破坏性运动障碍疾病。虽然亨廷顿的单基因遗传基础已被明确界定，但其导致行为症状的复杂下游效应，目前仍知之甚少。这些效应包括皮层功能障碍，尤其是与运动相关的兴奋性信号与抑制性信号之间的失衡，这种失衡严重阻碍了皮层神经元与其在基底节中的下游靶点之间的信息传递，从而导致亨廷顿病特有的运动功能障碍。然而，特定皮层神经元亚型在亨廷顿病症状中的作用，至今仍未得到充分探究。
2026 年 7 月 1 日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Restoring cortical disinhibition improves Huntington’s disease phenotypes 的研究论文。
这项突破性研究揭示了亨廷顿病（HD）的一种有前景的治疗途径，重点在于选择性恢复皮层去抑制功能。该研究阐明了针对特定神经元亚型——血管活性肠肽抑制性神经元（VIP-IN）的干预如何重新校准紊乱的脑回路，为改善亨廷顿病相关的运动症状提供了全新策略。
精确的运动控制，对于动物的生存和健康至关重要。这一功能由大脑中复杂且相互连接的神经网络支持，包括新皮层和纹状体。多种神经退行性疾病影响运动控制，其中包括亨廷顿病（HD）。亨廷顿病是一种目前无法治愈的破坏性单基因疾病，由 HTT 基因 1 号外显子中 CAG 重复序列扩增引起。该疾病的特点为严重且进行性的运动功能障碍。尽管亨廷顿病的遗传基础已被充分了解，但导致其运动症状的确切神经环路基础仍不清楚。
值得注意的是，与亨廷顿病症状表现和疾病进展相关的关键脑区之一是新皮层及其向纹状体的投射。皮层-纹状体连接的变化是亨廷顿病病程中最早发生的事件之一，而来自皮层传入纤维的断开可能在下游纹状体环路随后的功能障碍中起主要作用。此外，调控兴奋性的皮层-纹状体（CStr）投射神经元活动的皮层抑制性环路在亨廷顿病中似乎也受到损害。这些观察结果提示，亨廷顿病可能对皮层网络具有细胞类型特异性的影响。许多神经元类型在分子水平上可被识别并可进行基因靶向，这为亚型特异性治疗干预提供了潜力。
皮层抑制性神经元（IN）由不同的亚型组成，每种亚型均具有由其形态、连接性和生理特性塑造的独特功能。在这些亚型中，表达血管活性肠肽（VIP）、生长抑素（SST）和小清蛋白（PV）的神经元在调控皮层环路中发挥重要作用：SST-IN 主要抑制兴奋性神经元的树突，PV-IN 主要抑制神经元的胞体周围区域，而 VIP-IN 则主要抑制其他抑制性神经元。对这些功能多样性亚型活性的精确调控，对于维持健康行为和学习所依赖的正常皮层环路功能及可塑性至关重要。然而，目前尚缺乏关于亨廷顿病对不同皮层抑制性神经元亚型影响的研究，也缺乏皮层抑制与皮质-纹状体功能障碍之间致病性相互作用的直接证据。
在这项最新研究中，研究团队利用纵向活体双光子钙成像技术，在转基因 R6/2 亨廷顿病小鼠模型的疾病进展过程中，检测了运动皮层中三种皮层抑制性神经元（IN）亚型——VIP-IN、SST-IN 和 PV-IN，以及兴奋性皮质-纹状体（CStr）投射神经元的活动。
该研究发现，R6/2 亨廷顿病小鼠模型的运动缺陷伴随着神经元亚型特异性的运动相关活动异常，其中包括血管活性肠肽（VIP）-抑制性神经元（IN）和 CStr-神经元的显著活动减退——这一现象在基因敲入的 zQ175DN 亨廷顿病小鼠模型中也同样被观察到。对 R6/2 亨廷顿病小鼠的 VIP-IN 进行光遗传学激活，可恢复 VIP-IN 及其下游 CStr-神经元的健康活动水平，进而改善 R6/2 亨廷顿病小鼠的运动缺陷，且这种行为改善在刺激后可持续数天。
总的来说，该研究揭示了皮层去抑制在亨廷顿病中被忽视但至关重要的作用，并强调了靶向特定神经元亚型以重新调控失调神经回路的治疗潜力，为开发新型、靶向特定神经元亚型的亨廷顿病治疗方法开辟了令人振奋的新方向。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10671-9
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