Neuron丨为何被针扎会先缩手后感觉到痛？哈佛团队揭示Aδ 高阈值机械伤害感受器的功能与环路特征

日常生活中针刺、磕碰带来的刺激总会出现先肢体瞬间回缩，后感知到疼痛的顺序，这种快慢分离的痛觉反应长期缺乏完整的细胞与环路解释。

传统观点多将痛觉传导归因于无髓 C 纤维，但这一理论难以解释毫秒级快速防御反射的神经基础。

2026年7月3日，哈佛大学医学院神经生物学系David D. Ginty教授团队在《Neuron》上发表研究“Fast-conducting mechanonociceptors uniquely engage reflexive and affective pain circuitry to drive protective responses”。

研究鉴定出两类有髓鞘的Aδ 型高阈值机械伤害感受器，揭示其外周分布、生理响应特性与脊髓中枢突触连接模式，证实其可同时介导快速肢体防御反射与情感性痛觉，为理解急性机械痛机制及新型镇痛药研发提供了关键依据。

光遗传学筛选锁定两类快速痛觉介导神经元

严格伤害感受器：仅对伤害性刺激响应，激活后同时引发防御行为（缩足、抖爪、跳跃）和位置厌恶（回避刺激侧）。

研究者采用光遗传学行为筛选方法，针对小鼠足底无毛皮肤的 10 种背根神经节感觉神经元亚型，通过光激活通道蛋白 ReaChR，结合实时位置偏好实验，筛选能同时引发伤害防御行为和位置厌恶的神经元。

结果显示，仅 Smr2Cre和 Bmpr1bCre标记的两类Aδ 高阈值机械感受器（Aδ-HTMRs），以及 C 型热觉感受器符合严格的伤害感受器定义。其中 Aδ-HTMR 激活后的缩足潜伏期仅约 20 毫秒，远快于 C 纤维的 200-400 毫秒。此外研究还鉴定出一类 Aβ-HTMR，激活仅引发轻微缩足，不产生厌恶情绪，不属于伤害感受器范畴。

因此，两类Aδ-HTMR是快速机械痛的核心介导者，而多数C纤维亚型单独激活不足以引发完整痛觉。

这两类神经元长什么样？分布在哪些地方？

研究者通过在体钙成像等，进一步验证了两类 Aδ-HTMR 的响应特性。

两类均为高阈值机械感受器，仅对强按压、针刺、捏夹等潜在伤害性机械刺激产生反应，对轻触、拂刷等无害刺激无响应；其中 Smr2 标记的亚型几乎不响应热刺激，Bmpr1b 亚型约半数可响应伤害性热刺激。传导速度测定确认二者均属于有髓 Aδ 纤维范围。

接下来，研究者发现敲除这两类神经元后，小鼠对针刺的反应幅度下降约 60%，且会自发出现面部与身体伤口，提示失去快速机械痛的保护后，动物会因无法及时规避伤害而出现组织损伤；但冷热温度厌恶、纹理辨别、运动平衡能力均不受影响。外周解剖显示，两类神经元在足底皮肤形成大面积重叠的游离神经末梢，同时广泛分布于关节、骨骼、肾脏、膀胱、脑膜、牙髓等多种器官，提示其在全身多部位的机械痛感受中均发挥作用。

因此，Aδ-HTMR是高阈值机械感受器，广泛分布于全身多器官，消融后机械痛反应大幅下降。

Aδ-HTMR在脊髓里是怎么连接和传递信号的？

研究者解析了 Aδ-HTMR 的脊髓投射与突触连接特征。

与 C 纤维仅终止于脊髓背角浅层、Aβ 纤维终止于深层的模式不同，Aδ-HTMR 的轴突同时分布在背角浅层和深层，且可跨越多个脊髓节段，在深层背角围绕天线细胞形成特殊的巢状突触结构。

电生理记录证实，Aδ-HTMR 与投射到臂旁核的前外侧束投射神经元形成强单突触连接，这是痛觉情感成分的核心上行通路。同时，Aδ-HTMR 还能通过脊髓局部环路触发极快的缩足反射，该过程无需大脑参与。

因此，Aδ-HTMR同时投射到脊髓背角浅层和深层，一条投射触发快速反射，一条投射上传痛觉情感。

一张图看懂：Aδ-HTMR如何实现先缩手，后感觉到疼？

该研究鉴定了两类有髓鞘的 Aδ 型机械伤害感受器，阐明了急性机械痛同时具备反射防御与情感感知双重功能的神经基础。

刺激

足底被针刺

感受器

Aδ-HTMRs被激活

脊髓

反射通路（快）：脊髓局部环路 → 同侧运动神经元 → 20ms内缩足

上行通路（慢）：单突触连接至前外侧束投射神经元 → 臂旁核 → 大脑皮层 → 疼痛感知与厌恶情绪

结果

先缩手，后感到疼

小编寄语：

本研究提示，如果我们想开发不产生成瘾副作用的急性镇痛药，Aδ-HTMRs或许是比阿片受体更理想的靶点，因为它只介导机械痛，不参与情绪奖赏系统。

同时，如果能在脊髓水平精准调控Aδ-HTMRs的突触传递，或许能在不影响其他感觉的前提下快速镇静止痛。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.06.014

欢迎转发分享