Cell Stem Cell丨脑-肠-骨髓轴：中山大学赵萌/蒋琳加团队揭示压力致造血干细胞衰老的机制

职场长期高压、学业持续焦虑、常年思虑紧绷的人群常会面临免疫力下降的困扰，比如换季频繁感冒、轻微伤口久不愈合、持续性疲惫乏力……

有研究证实心理压力会削弱机体免疫，但大脑的情绪应激信号如何跨越脏器屏障，最终损伤生成免疫细胞的造血干细胞，完整调控通路始终未能阐明。

2026年7月2日，中山大学赵萌教授、蒋琳加研究员团队（田晓彬、杨柯悦、王影、吴炳火为共同第一作者）在《Cell Stem Cell》上发表研究”Psychological stress drives aging-like hematopoietic stem cell dysfunction through a brain-gut-bone marrow axis”。

该研究揭示心理压力通过抑制内侧前额叶皮层（mPFC）与中脑导水管周围灰质（PAG）的神经活动，经交感神经通路重塑肠道微环境，减少罗伊氏乳杆菌丰度与代谢产物亚精胺水平，进而抑制造血干细胞自噬、诱发铁死亡应激，最终导致造血干细胞出现自我更新下降、淋巴分化受损的衰老样功能障碍，补充亚精胺或对应益生菌可有效逆转该损伤。

心理压力诱导造血干细胞出现衰老样功能异常

首先，研究团队构建了多种慢性心理压力小鼠模型（神经损伤 SNI、慢性可变应激 CVS、慢性束缚应激 CRS 等），通过旷场实验、强迫游泳、新奇抑制摄食、飞溅测试等行为学验证了焦虑抑郁样表型。

结果显示，压力小鼠造血干细胞数量减少、死亡增加，分化向髓系偏移、淋巴系分化能力下降，符合造血干细胞衰老的典型特征。通过骨髓移植实验验证，压力来源的造血干细胞移植后重建能力更差，淋巴系重建受损尤为显著，二次移植后功能下降更明显，说明压力直接损伤了造血干细胞的长期自我更新能力。

研究进一步通过 c-Fos 染色、功能核磁，筛选出压力下活动显著降低的两个脑区 mPFC 与 PAG。抑制这两个脑区可复现压力导致的造血损伤；反之激活脑区则能逆转压力小鼠的造血干细胞异常。转录组与衰老标记物 CDC42 染色证实，压力诱导造血干细胞呈现部分衰老样状态。

因此，长期压力通过抑制mPFC/PAG脑区，直接导致HSC数量减少、自我更新能力下降、分化异常。

亚精胺缺失通过自噬 - 线粒体通路诱发造血干细胞铁死亡

亚精胺：天然多胺，可调控自噬、发挥衰老保护作用。本研究发现其在压力下显著下降。

通过联体共生实验，研究证实循环体液因子介导了压力对造血的影响；进一步通过非靶向代谢组学筛选发现，压力小鼠骨髓与血清中的亚精胺含量显著下降。外源性补充亚精胺，可有效逆转脑区抑制导致的造血干细胞数量下降、衰老表型与分化异常，骨髓移植实验也证实其能恢复干细胞的长期重建能力。

机制上，亚精胺不足会抑制造血干细胞的线粒体自噬，导致线粒体活性氧与脂质过氧化累积，最终诱发铁死亡。使用铁死亡抑制剂、线粒体靶向抗氧化剂，或过表达铁死亡抑制蛋白 GPX4，均能显著减少造血干细胞死亡、改善造血功能。利用造血系统自噬缺陷小鼠验证发现，自噬缺失后亚精胺不再发挥保护作用，证实其通过恢复自噬缓解铁死亡与造血损伤。

因此，压力导致循环亚精胺减少，抑制造血干细胞自噬，诱发铁死亡，是HSC衰老的核心分子机制。

脑 - 交感神经 - 肠道轴调控菌群丰度与亚精胺水平

研究向上追溯发现，压力与脑区活动抑制会重塑肠道菌群组成。

16S rDNA 测序显示，压力小鼠肠道乳酸杆菌科丰度显著下降，其中高产亚精胺的罗伊氏乳杆菌减少最为明显。粪便菌群移植实验证实，压力小鼠的菌群足以降低受体小鼠亚精胺水平、诱制造血干细胞铁死亡与功能损伤；反之补充罗伊氏乳杆菌可恢复亚精胺水平、逆转造血异常。

通过顺行神经示踪等手段，研究明确大脑到肠道的信号通路为mPFC 与 PAG 通过延髓 RVLM 核团激活交感神经通路，作用于肠道 α- 肾上腺素能受体，减少杯状细胞数量与黏蛋白分泌，进而导致罗伊氏乳杆菌丰度下降。时间序列实验也验证了肠道改变在先、造血损伤在后的因果顺序。

因此，压力通过交感神经通路改变肠道微环境，使产亚精胺的罗伊氏乳杆菌减少，导致循环亚精胺下降。

一张图看懂：心理压力如何影响造血干细胞？

该研究揭示了大脑情绪应激到骨髓造血功能衰退的信号轴，为心理压力相关的造血衰退与免疫下降提供了全新的机制解释与干预靶点。

上游诱因

下游效应

心理压力

mPFC/PAG脑区活动↓ → 交感神经激活↑

交感神经

肠道α-肾上腺素能受体激活 → 杯状细胞↓ → 黏液层变薄

菌群

罗伊氏乳杆菌↓ → 亚精胺↓

干细胞

亚精胺↓ → 自噬↓ → 受损线粒体堆积 → 活性氧↑ → 脂质过氧化↑ → 铁死亡 → 造血干细胞数量↓、分化异常、重建能力↓

结果

免疫系统提前衰老

小编寄语：

该研究为长期压力导致免疫力下降这个临床观察提供了完整的分子解释，并给出了明确的干预方案——补充亚精胺或罗伊氏乳杆菌。

亚精胺是天然存在于食物（如小麦胚芽、大豆、蘑菇）中的多胺，安全性较好，罗伊氏乳杆菌也是常见的益生菌。这为压力人群的免疫保护提供了可操作、低成本的生活方式干预方向。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.05.012

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